Взаимодействие лекарств с пищей

Препараты интерферона-альфа уходят в прошлое…

В последние годы значительно изменились подходы к лечению хронического гепатита С, в результате чего стало возможным достижение максимально высокой эффективности.

Напомним, что с 2000 г на протяжении нескольких лет «золотым стандартом» была комбинированная терапия двумя препаратами — пегилированным интерферонома-альфа (в инъекциях 1 раз в неделю) и рибавирином (прием внутрь в таблетках). Такое лечение позволяло достичь элиминации вируса и излечения заболевания у 80-90% больных с генотипами  3 и 2 вируса и около 50% — с генотипом 1. Эффективность лечения в значительной степени зависела не только от генотипа вируса, но и от стадии фиброза (эффективность в лечении компенсированной цирроза печени была неудовлетворительной), а также от индивидуальной чувствительности к интерферону-альфа, которую определяли с помощью генетического исследования полиморфизма гена интерлейкина 28В. Таким образом, эта терапия была недостаточно эффективна при наиболее распространенном в России генотипе 1 вируса С, особенно у больных циррозом печени, больных с неблагоприятным генотипом интерлейкина 28В, а также больных гепатитом С  больных после трансплантации и инфицированных ВИЧ. Кроме того, терапия была длительной (при генотипе 1 — 48 недель) и сопряженной с ухудшением самочувствия и качества жизни в период лечения. Значительная часть больных не могли получать эту терапию из-за наличия других заболеваний, являющихся противопоказанием к применению препаратов интерферона или рибавирина  в связи с высоким риском осложнений во время лечения.

С 2011 года за рубежом, а затем в России появились первые препараты прямого противовирусного действия — ингибиторы протеазы вируса С (телапревир, боцепревир, затем симепревир), применение которых при генотипе 1 в сочетании с препаратами интерферона-альфа и рибавирином (так называемая «тройная» комбинированная противовирусная терапия), значительно повысило эффективность лечения. Однако эта терапия, по-прежнему, была связана с риском осложнений во время лечения, особенно у больных циррозом печени, у которых эффективность лечения остается значимо более низкой, чем у больных на стадии гепатита.

В самые последние годы за рубежом появились новые препараты прямого противовирусного действия, поражающие вирус гепатита С на различных этапах его жизненного цикла, и прекращающие его размножение. Комбинации таких препаратов позволяют добиться высокой эффективности (близкой к 100%) при хорошей переносимости лечения и сокращении его длительности. В клинических исследованиях показана высокая эффективность ряда комбинаций, состоящих из 2-3 препаратов прямого противовирусного действия. Некоторые из этих комбинаций применимы только при 1 генотипе вируса, другие — при всех генотипах вируса

Важно, что безинтерфероновые схемы терапии высоко эффективны и на стадии цирроза печени. В сочетании с препаратами прямого противовирусного действия у части больных сохраняет свое значение назначение рибавирина

Препараты же интерферона-альфа, представлявшие до последнего времени основу противовирусной терапии хронического гепатита С и создававшиеся наибольшие проблемы переносимости лечения, уходят в прошлое.

Взаимодействие лекарственных средств: общие принципы взаимодействия

На примере некоторых лекарств можно проследить действие одних веществ с другими:

• Связанная с белками крови, часть препарата неактивна, и до своего высвобождения не участвует в формировании фармакологического эффекта.
• Это касается отмены и скорости наступления эффекта и длительности фармакологического эффекта.
• К примеру, такая скорость будет неэффективной у строфантина и дигитоксина. Объясняется это тем, что первый слабо связывается с белками плазмы (2%), а второй — более чем на 90 % образует прочный комплекс с альбуминами.
• Подобная закономерность характерна и для других ЛС: чем большая часть препарата находится в свободном состоянии, тем быстрее и сильнее его действие.

Общие принципы взаимодействия:

• Большинство лечебных веществ (ЛВ) подлежит в организме различным химическим превращениям — биотрансформации, которую осуществляют в печени ее микросомальные ферменты.
• ЛВ, образующие в печени соединения с глюкуроновой кислотой (глюкурониды), в тонком кишечнике не всасываются.
• Однако глюкуронидаза микрофлоры кишечника может гидролизовать глюкурониды, и препарат вновь поступает в организм.
• Этот процесс называют желудочно-печеночной циркуляцией, он играет важную роль в поддержании терапевтической концентрации препарата в крови.
• Подавление нормальной микрофлоры кишечника противомикробными средствами может уменьшить терапевтический эффект некоторых лекарств.

Что в будущем?

В будущем совершенствование терапии будет идти в направлении сокращения длительности лечения за счет повышения мощности противовирусного действия лекарств, а также в направлении создания препарата, который одинаково эффективен в отношении всех генотипов вируса, и разработки удобных для применения композиционных препаратов — одна таблетка будет содержать 2 или 3 препарата прямого действия. Достаточно будет приема одной таблетки в день в течение, по-видимому, 6-8 недель для полной элиминации вируса гепатита С.

Хроническая инфекция вируса гепатита С — первая хроническая инфекция в мире, искоренение которой реально возможно не с помощью вакцины (которой не существует), а с помощью эффективного лечения.

Антигипертензивные препараты и НПВП

НПВС относятся к наиболее широко применяющимся лекарствам, и их прием часто ассоциируется с повышенным артериальным давлением. НПВС блокируют оба типа циклооксигеназ (ЦОГ) – ЦОГ -1 и ЦОГ-2, что приводит к нарушению синтеза простагландинов. 

Ингибировавание простагландинов, в свою очередь, повышает тонус гладкой мускулатуры артерий, а также оказывает дозозависимое воздействие на натрийурез, что приводит к задержке жидкости. За счет этих механизмов НПВС могут снижать эффективность ряда очень популярных антигипертензивных препаратов (диуретиков, ИАПФ и БРА). Поскольку НПВC являются безрецептурными препаратами, во многих случаях пациенты могут усугублять за счет их приема свою артериальную гипертензию. 

Наиболее значимое воздействие на уровень артериального давления из всех НПВC оказывают индометацин, пироксикам и напроксен. НВПС с промежуточной степенью активности в отношении артериального давления включают в себя ибупрофен, рофекоксиб и целекоксиб, хотя магнитуда этого эффекта у них все еще изучается. Аспирин не приводит к достоверному повышению артериального давления даже у пациентов с артериальной гипертензией.

Помимо ослабления гипотензивного действия диуретиков, одновременное назначение ИАПФ или БРА с НПВС может приводить к повышению риска острой почечной недостаточности. Было показано, что так называемая «тройная терапия» (ИАПФ или БРА, дуретик и НПВС) увеличивает риск острой почечной недостаточности на 31%. Врачи и фармацевты должны спрашивать пациентов с артериальной гипертензией о применении НПВС, особенно в тех случаях, когда артериальная гипертензия резистентна к проводимой терапии.

Грейпфрутовый сок и лекарственные взаимодействия

Обзор важных лекарственных взаимодействий не был бы полным без упоминания о грейпфрутовом соке, который может увеличивать концентрации лекарственных препаратов за счет воздействия на их метаболизм. Главным образом это происходит за счет тех компонентов сока, которые подавляют метаболизирующий лекарства фермент CYP3A4 в тонком кишечнике. 

Это ингибирующее действие приводит к снижению пресистемного метаболизма препаратов с участием кишечной системы CYP3A4, в результате чего повышаются биодоступность и максимальные плазменные концентрации тех лекарств, которые являются субстратами для CYP3A4. 

Воздействие грейпфрутового сока на метаболизм наиболее выражено у лекарств с высокой степенью пресистемного метаболизма (например, фелодипина и амиодарона)

Также важно помнить о воздействии грейпфрутового сока на метаболизм некоторых статинов (симвастатина и ловастатина, а также, в некоторой степени, аторвастатина, но не правастатина), циклоспорина, амлодипина и нифедипина.

Зверобой и лекарства, которые потенциально могут сохранить жизнь

Популярность пищевых добавок на растительной основе, которая возросла в последние десятилетия, привела к более частому выявлению потенциально опасных лекарственных взаимодействий между некоторыми фитопрепаратами и обычными лекарствами. 

В некоторых случаях, как например, при использовании зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), опасность заключается во взаимодействии, которое приводит к снижению эффективности обычного лекарственного препарата, который может быть критически важным для здоровья пациента.

Подтвержденные взаимодействия между зверобоем и обычными лекарственными препаратами включают снижение концентраций циклоспорина в крови, которое может привести к отторжению у пациентов с пересаженными органами, серотониновый синдром при одновременном применении с инибиторами обратного захвата серотонина, нежелательные беременности у женщин, которые принимают оральные контрацептивы, снижение плазменных концентраций антиретровирусных препаратов (индинавира, невирапина), которые принимают пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также возможное увеличение риска резистентности к этим лекарствам и таким противоопухолевым препаратам, как иринотекан или иматиниб. 

Считается, что биоактивным компонентом зверобоя является гиперфорин, который отвечает не только за его активность как антидепрессанта, но и за риск взаимодействий. Гиперфорин повышает активность цитохромов CYP3A4/CYP3A5 в печени, что приводит к тому, что перечисленные выше препараты – а от некоторых из них потенциально зависит жизнь пациента – начинают метаболизироваться быстрее, что приводит к снижению их концентраций в крови и эффективности.

По этой причине важно, чтобы врачи любых медицинских специальностей спрашивали пациентов о применении растительных биодобавок, к которым относится зверобой.

Рекомендуем к прочтению: Фитотерапия в кардиологии. Риск и польза

Тема «Взаимодействие лекарственных препаратов»: сообщение

Если вы обучаетесь в колледже или ВУЗе на фармацевта, врача общей практики или специализированного профиля, то вы должны все знать о взаимодействии лекарственных препаратов. Часто по этой теме задают написать сообщение. Вот немного полезной и подходящей информации для реферата и сообщения по этой теме(ее можно использовать и для создания слайдов в презентации):

• С целью повышения эффективности фармакотерапии и предотвращения ее побочных воздействий используют лекарства, которые влияют на различные органы или клетки.
• Примером подобного типа взаимодействия лечебных веществ может быть совместное применение при инфаркте миокарда анальгетиков, транквилизаторов, антигипоксантов иантиаритмических средств, а также назначение противогрибковых средств при длительном лечении антибиотиками широкого спектра действия.

Взаимодействие лекарственных препаратов: слайд

• Нередко между двумя лечебными препаратами одновременно развивается несколько типов взаимодействия.
• Если эффекты этого взаимодействия имеют однонаправленный характер, то они могут иметь неблагоприятные последствия.
• Например, Бутадион усиливает сахароснижающее действие Бутамида, освобождая его из связи с транспортными белками крови.
• В результате возрастает концентрация несвязанного с белками плазмы препарата, что может привести к гипогликемической коме.

Взаимодействие лекарственных препаратов: слайд

• Взаимодействие лекарственных препаратов опасно в случае малой широты терапевтического действия медикаментов (противоэпилептические, антиаритмические, адреномимические средства, сердечные гликозиды, антикоагулянты непрямого действия, сахароснижающие сульфоуреиды).
• Больные, принимающие такие препараты, должны находиться под наблюдением врача.
• Из-за возможности развития опасных осложнений при совместном назначении лекарств в этих случаях от комбинированной терапии следует отказаться.

Взаимодействие лекарственных препаратов: слайд

• Вещества, снижающие или полностью подавляющие активность ферментов, называются ингибиторами.
• Активными ингибиторами микросомальных ферментов печени являются Аминазин, Бутадион, Изониазид, Метранидазол, Ливомицетин, Эритромицин, Фуразолидон, Циметидин и др.
• При совместном применении с такими препаратами может замедляться биотрансформация другого ЛВ, а концентрация их в крови возрастет.
• Для предотвращения нежелательных эффектов дозу лекарств приходится снижать.
• Возможны случаи, когда совместное применение лекарств должно быть исключено.

Полезная информация для будущих анестезиологов

• В анестезиологии достаточно широко используется антагонизм между миорелаксантами антидеполяризующего типа действия и антихолинестеразными средствами для восстановления нервно-мышечной передачи.
• Прозерин и другие препараты из этой группы блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, что приводит к накоплению ацетилхолина и вытеснению конкурентных миорелаксантов с рецепторов скелетных мышц.
• Некоторые ЛР могут изменять чувствительность рецепторов к другим лекарствам.
• Несмотря на то, что механизм сенсибилизации рецепторов не всегда известен, существующие данные о взаимодействии препаратов являются существенными для клиники.
• Так, при применении фторотанового или циклопропанового наркоза возможны сердечные аритмии, обусловленные как прямым действием фторотана и циклопропана, так и повышением чувствительности миокарда к адреналину.

К взаимодействию подобного типа относится повышение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам на фоне гипокалиемии, вызванной мочегонными средствами.

Например, лечение Пиразидолом следует начинать не ранее двух недель после прекращения лечения Ниаламидом.

Лекарственные взаимодействия

Мы живем в эру полипрагмазии, так что, сейчас нередко можно встретить пациента с каким-то хроническим заболеванием, который принимает полдюжины разных лекарств, или даже больше. 

Поскольку мы используем больше лекарств, и больше комбинаций разных лекарственных препаратов, чем когда-либо ранее, частота лекарственных взаимодействий в наше время сильно увеличилась. Лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность одного или более препаратов в комбинации, или приводить к другим нежелательным эффектам. 

Лекарственные взаимодействия также рассматриваются как ошибки, которые потенциально можно предотвратить. С появлением электронной медицинской документации и электронных назначений все стали возлагать надежды на программное обеспечение, которое должно предупреждать делающего назначение врача о возможности взаимодействия с одним или более из принимаемых пациентом лекарств, и эти оповещения действительно достаточно часто встречаются. На самом деле, они настолько вездесущи, что в процессе назначения их часто игнорируют, так что в результате оказывается, что нельзя рассчитывать, на предотвращение всех взаимодействий электронной системой оповещений.

Ниже приведены примеры частых лекарственных взаимодействий и предлагаемые способы их профилактики от профессора Douglas S. Paauw из Вашингтонского университета в Сиэтле, которые были размещены на сайте www.medscape.com. Эти примеры приведены в произвольном порядке, без сортировки по частоте или клинической значимости.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

Все виды фармакокинетического взаимодействия лекарств имеют общую характерную черту — изменение биодоступности препарата, т.е. количества лекарственного средства, которое попадает в область специфического рецептора, или времени его нахождения в области рецептора. Если изменение эффекта лекарственных средств при их комбинированном применении не сопровождается нарушением их биодоступности, то в этом случае вероятно, что механизм взаимодействия этих веществ является фармакодинамическим.

Фармакодинамический тип взаимодействия лекарственных средств базируется на особенностях их фармакодинамики, т.е. локализации и механизма действия, манифестации основных эффектов.

Если взаимодействие лекарственных средств осуществляется на уровне рецепторов, то она в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно вещество может усиливать или ослаблять действие другого.  

Усиление эффекта взаимодействующих веществ называют синергизмом. Оно может проявляться простой суммацией эффектов каждого из компонентов (аддитивный синергизм) или потенцированием эффектов. При потенцированном синергизме введение двух веществ дает более сильный эффект, чем при аддитивном синергизме (например, нейролептики потенцируют действие наркозных средств).

Синергизм может быть прямым (оба вещества действуют на одни и те же структуры) или косвенный (разная локализация действия веществ).

Под антагонизмом между лекарственными средствами понимают способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффекты другой. По аналогии с синергизмом выделяют прямой и косвенный антагонизм.

Выделяют еще так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинированных веществ усиливаются, а другие ослабляются.

Например, на фоне b-адреноблокатора стимулирующее действие адреналина на b-адренорецепторы уменьшается, а на а-адренорецепторы усиливается.

Возможно взаимодействие лекарственных средств на уровне медиатора. Например, взаимодействие резерпина и ингибиторов МАО. Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются ферментом МАО, что приводит к истощению их запасов. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают их концентрацию, что может привести к повышению артериального давления. Примером такого типа взаимодействия может служить антагонизм между атропином и ингибиторами холинэстеразы.

Взаимодействие на разных уровнях регуляции может иметь место при независимом друг от друга воздействии лекарственных средств на различные органы и ткани, образующие часть физиологической системы. Так, совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с хронической сердечной недостаточностью является примером комплексного воздействия на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение в антигипертензивной терапии получило комплексное применение миолитикив, адреноблокаторов и диуретиков.  

Явление синергизма между лекарственными средствами широко используется в фармакотерапии, поскольку это позволяет ослабить побочные явления за счет уменьшения доз взаимодействующих синергистов. Однако чрезмерно выраженный синергизм между препаратами может вызывать токсический эффект. Явления антагонизма между лекарственными средствами широко используются в токсикологии.

При передозировке или остром отравлении лекарством используется также химическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств в средах организма. Например, протамина сульфат инактивирует гепарин, комплексообразующие вещества (трилон Б, тетацин-кальций, ЭДТА, а-пеницилламин) связывают соли различных металлов.  

Теоретически различные аспекты взаимодействия лекарств не всегда можно научно обосновать. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового и фторотанового наркоза ведет к опасным последствиям.

Если несовместимость лекарственных средств не доказана, целесообразнее назначать их внутрь с небольшим (до 1 ч) перерывом. Вводить в одном шприце несколько препаратов можно только после проведения специальных исследований.  

Комбинированные лекарственные средства используют для повышения терапевтического эффекта, сокращение срока лечения и предотвращения осложнений. При этом, учитывая различные механизмы действия каждой из составляющих этого средства, потенцируется фармакодинамически небольшими (минимальными) дозами двух или трех препаратов, при этом избегается возникновения побочных эффектов.

Также в разделе

Статины плюс ингибиторы CYP3A4

Статины (ингибиторы 3-гидрокси- 3-метилглютарил- кофермент A редуктазы) – это очень часто назначаемые лекарства, и хорошо известно, что их применение сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий. 

Благодаря различиям между путями выведения, тем не менее, этот риск не одинаков для всех статинов. К статинам с наибольшей вероятностью взаимодействия с другими препаратами относятся симвастатин и ловастатин, а при применении правастатина и розувастатина взаимодействия менее вероятны.

Хотя рабдомиолиз может возникнуть и при монотерапии статинами в высоких дозах, риск этого состояния выше при одновременном применении некоторых других препаратов. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP34A) могут значительно увеличивать сывороточные концентрации активных форм симвастатина, ловастатина и аторвастатина. Препараты с наиболее высокой вероятностью взаимодействия со статинами включают в себя фибраты (особенно гемфиброзил), азольные противогрибковые антибиотики, амиодарон, макролидные антибиотики (особенно эритромицин и кларитромицин, но не азитромицин), ингибиторы протеаз (напр., ритонавир) и блокаторы кальциевых каналов (особенно верапамил и дилтиазем).

У пациентов, которые принимают другие препараты, которые ингибируют метаболический путь с участием CYP3A4, предпочтительнее применение тех статинов, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4 (напр., питавастатина). Если назначения препарата с потенциальным взаимодействием со статинами избежать невозможно, риск взаимодействия можно снизить с помощью неконкурентной схемы приема. При приеме препаратов через 12 часов друг от друга, когда это возможно, удается избежать достижения пиковых концентраций двух препаратов в одно и то же время. 

Взаимодействие лекарственных средств: примеры

Еще несколько примеров взаимодействия:

• ЛВ в процессе взаимодействия способны изменять активность микросомальных ферментов печени.
• Вещества, которые повышают их активность, называют индукторами.
• В настоящее время известно большое количество таких соединений.
• Это барбитураты, противосудорожные препараты — Дифенин, Карбамазепин и Гексамидин, некоторые Бензодиазепины. Антибиотики — Рифампицин и Гризеофульвин, Гипохолестеринемический Препаратклофибрат и др.
• На фоне их действия биотрансформация препаратов, метаболизирующихся микросомальными ферментами печени, происходит интенсивнее, и это приводит к ослаблению лечебного эффекта.
• Например, Рифамицин снижает результативность лечения глюкокортико-стероидами, а Фенобарбитал — антикоагулянтами непрямого действия.

Сейчас препараты-индукторы Фенобарбитал и Зиксорин используются для лечения заболеваний печени, желтухи новорожденных, поскольку они способствуют конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой.