Гомоцистеин

Введение

Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот.

Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому, в случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR). Снижение активности этого фермента — одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. (рис. 1)

Рис. 1

Обратите внимание на то, что гомоцистеин может образовываться только из метионина. Гомоцистеин может превращаться либо в цистатионин, который в дальнейшем используется для синтеза цистеина, либо в метионин

На всех ключевых этапах метаболизма метионина и гомоцистеина важную роль играют витамины. Красным цветом обозначен цикл превращения метионина, зеленым — цикл превращения фолиевой кислоты. MTHFR — 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза.Метионин, гомоцистеин и фолиевая кислота являются аминокислотами. Аминокислоты являются важнейшими субстратами метаболизма азота в организме. От аминокислот берут начало белки, ферменты, пуриновые и пиримидиновые основания (и нуклеиновые кислоты), пиррольные производные (порфирины), биологически активные соединения пептидной природы (гормоны), а также ряд других соединений. При необходимости аминокислоты могут служить источником энергии, главным образом за счет окисления их углеродного скелета.В живых организмах аминокислоты образуют пул, величина которого во взрослом состоянии остается в физиологических условиях постоянной. Она соответствует разнице между поступлением аминокислот извне или иногда из эндогенных источников, и расходом аминокислот, служащих субстратами в анаболических и катаболических процессах. Живые организмы не запасают аминокислоты и белки впрок, поэтому необходимое количество азота (лучше в форме аминокислот) должно поступать с пищей. Во взрослом организме в физиологических условиях количество поступающего и выводящегося азота одинаково (азотное равновесие).Аминокислоты из экзогенных источников (из пищи) всасываются в пищеварительном тракте и переносятся кровью в печень и другие ткани и органы, где они далее используются. Кроме того, источником аминокислот (эндогенный источник) могут служить тканевые белки организма, которые постоянно подвергаются метаболизму с освобождением входящих в них аминокислот. Эти аминокислоты используются для синтеза новых белков лишь в малой степени, однако эндогенные источники очень важны, поскольку они обеспечивают около двух третей всего пула аминокислот, и только одна треть аминокислот поступает из пищи.Незаменимые аминокислоты — это те аминокислоты, которые не могут синтезироваться данным организмом. Для человека это валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, фенилаланин, триптофан и, в определенных условиях, также аргинин и гистидин.

Общие сведения

Гомоцистеин не содержится в продуктах питания, а образуется в результате распада другой аминокислоты – метионина, которая, в свою очередь, попадает в организм с пищей: мясо и субпродукты, молочные и кисломолочные продукты.

В клетках гомоцистеин содержится в минимальной концентрации, превышение которой характеризуется высвобождением гомоцистеина в кровь с последующим его накоплением в организме. Избыток гомоцистеина устраняется путем обратного его превращения в метионин. Во всех метаболических процессах метионина и гомоцистеина задействованы витамины группы В (В1, В6, В12) и фолиевая кислота. Если наблюдается дефицит хотя бы одного из этих компонентов, происходит физиологический сбой, результатом которого становится гипергомоцистинемия (повышенное содержание гомоцистеина в крови).

Также повышение концентрации гомоцистеина может возникать под воздействием внешних факторов:

• злостное курение;
• злоупотребление алкоголем или кофеинсодержащими напитками;
• малоподвижный образ жизни;
• погрешности питания и пр.

Показания

• Оценка степени дефицита фолиевой кислоты и витаминов группы В;
• Диагностика гомоцистинурии;
• Гомоцистинурия в семейном анамнезе при отсутствии симптомов заболевания (профилактическое обследование);
• Определение степени риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, нарушений плацентарного кровообращения;
• Генетическая предрасположенность к патологиям коронарных артерий;
• Ведение беременности у пациенток из группы риска;
• Диагностированный сахарный диабет у беременной.

Интерпретацией результатов анализа занимаются специалисты: гинеколог, эндокринолог, терапевт, семейный врач.

Связь между гипергомоцистеинемией и болезнью Альцгеймера

Согласно Оксфордскому исследовательскому проекту старения (OPTIMA), гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска болезни Альцгеймера. Это стало причиной того, что уровни гомоцистеина были проверены у пациентов с деменцией типа болезни Альцгеймера.

У людей с гипергомоцистеинемией риск развития болезни Альцгеймера был в 4,5 раза выше, чем в контрольной группе. При этом гипергомоцистеинемия была независимым фактором риска (независимо от возраста, пола, социального класса, курения и наличия генотипа APOE). В конце концов, состояние пациентов с гипергомоцистеинемией (обнаруженное на момент постановки диагноза) в течение трех лет – продолжительности исследования – ухудшалось быстрее, чем у пациентов с более низким уровнем гомоцистеина. 

Болезнь Альцгеймера

На основании этого ученые предполагают, что существует причинная связь между болезнью Альцгеймера и гипергомоцистеинемией. Чтобы подтвердить эту корреляцию, нам придется дождаться результатов исследований, в которых использовались добавки с фолиевой кислотой и витамином B 12.

Ученый А. Д. Смит из Оксфорда заявил, что «концентрация гомоцистеина остается на том же уровне в течение многих лет». На этом основании тот же автор утверждает, что деменция не повышает уровень гомоцистеина, но, с другой стороны, у людей с самым высоким уровнем гомоцистеина болезненный процесс (деменция) ухудшается быстрее, чем у людей с более низким уровнем этой аминокислоты. 

Одна треть пожилого населения (примерно 18 миллионов человек в Европейском сообществе) может иметь уровни гомоцистеина и фолиевой кислоты, которые в три раза увеличивают риск развития болезни Альцгеймера. Особенно склонны к развитию гипергомоцистеинемии пожилые люди, склонные к недоеданию. 

Уч. Герберт и его коллеги из больницы Mount Sinai в Нью-Йорке заявили, что почти половина «здоровых» пожилых людей имеют низкий уровень кобаламина в сыворотке крови, и это может вызвать нарушение всасывания витаминов. B12. 60% людей с низким уровнем кобаламина также страдали гипергомоцистеинемией. Основываясь на этих данных, авторы предлагают каждому пожилому человеку ежедневно принимать B 12.

Также показывает необходимость назначения приема витаминов людям среднего и пожилого возраста исследование, которое провели  W. Herrmann и его коллеги из Гамбурга, Германия.

Прием витамина B 12

Показания

• Оценка степени дефицита фолиевой кислоты и витаминов группы В;
• Диагностика гомоцистинурии;
• Гомоцистинурия в семейном анамнезе при отсутствии симптомов заболевания (профилактическое обследование);
• Определение степени риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, нарушений плацентарного кровообращения;
• Генетическая предрасположенность к патологиям коронарных артерий;
• Ведение беременности у пациенток из группы риска;
• Диагностированный сахарный диабет у беременной.

Интерпретацией результатов анализа занимаются специалисты: гинеколог, эндокринолог, терапевт, семейный врач.

Подготовка к анализу

Для исследования используется венозная кровь, получаемая методом стандартной венепункции локтевой вены.

• Кровь на анализ берется с утра и на голодный желудок (последний прием пищи 8-10 часов назад);
• В день венепункции можно пить только обычную воду;
• За 3 суток до теста из рациона необходимо исключить жирные, пряные, жареные и копченые блюда;
• За 1-2 дня до манипуляции запрещено пить алкоголь и энергетические напитки, также рекомендуется ограничить употребление кофе;
• За сутки до анализа нужно снизить до минимума любую физическую активность;
• Также за день до процедуры нельзя нервничать и волноваться;
• За полчаса — час до забора крови запрещено курить.

Исследование не проводится на фоне медикаментозного лечения и витаминотерапии, а также сразу после прохождения других лечебно-диагностических процедур: КТ, рентген, УЗИ, ректальное обследование, флюорография, МРТ, физиотерапия и т.д.

Некоторые исследования при беременности

• Мазки при беременности
  
• Анализы при беременности по триместрам
  
• УЗИ при беременности
  
• Общий анализ мочи при беременности
  
• Коагулограмма
  
• Установка пессария
  
• Глюкозотолерантный тест
  
• Гомоцистеин при беременности
  
• Амниоцентез
  
• Анестезия в родах
  
• КТГ плода (кардиотокография)
  
• Кордоцентез
  
• Эпидуральная анестезия в родах
  

Причины гипергомоцистеинемии

Повышение уровня гомоцистеина может быть обусловлено такими факторами:

1. Генетическими — мутации гена, который кодирует синтез фермента, участвующего в процессах образования гомоцистеина (MTHFR), и гомозиготная недостаточность специфического фермента — цистатионин-бета-синтазы, который также оказывает влияние на уровень гомоцистеина в крови.
2. Негенетическими — аутоиммунные процессы, недостаточное поступление витаминов В1, В6, В12, фолиевой кислоты, заболевания почек, курение, употребление большого количества кофеина.

Кроме того, уровень гомоцистеина может повышаться у пожилых людей, но о гипергомоцистеинемии говорят тогда, когда показатели аминокислоты в крови превышают 100 мкмоль/л.

Чем опасно заболевание?

Основная опасность гипергомоцистеинемии заключается в повышении риска возникновения сосудистой патологии. При отклонении концентрации гомоцистеина от значений нормы он оказывает повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий. В этих поврежденных участках начинает откладываться холестерин, постепенно образуя атеросклеротические бляшки. В результате развивается атеросклероз, повышается вероятность образования тромбов.

Особую группу риска составляют беременные женщины. При повышении показателей гомоцистеина у них отмечается нарушение фетоплацентарного кровообращения с развитием таких осложнений, как невынашивание беременности, имплантация зародыша с последующим бесплодием, гипоксия плода, гестоз.

Гипергомоцистеинемия может усугублять течение сахарного диабета второго типа. Это эндокринное заболевание характеризуется снижением чувствительности клеток к инсулину с развитием гипергликемии и сопутствующих осложнений. Повышение уровня гомоцистеина у таких пациентов ускоряет патологические изменения со стороны сосудов и приводит к быстрому развитию диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии.

Существует научная гипотеза о том, что гипергомоцистеинемия может быть связана с развитием сахарного диабета, однако это утверждение достоверно не подтверждено.

Факторы повышающие уровень гомоцистеина

Помимо воспалительных заболеваний, которые связаны с высоким уровнем гомоцистеина, есть и другие факторы, способствующие росту содержания гомоцистеина. Как правило, факторы, повышающие потребность в метилировании, повышают уровень гомоцистеина.

Диета, богатая метионином

Диета с высоким содержанием метионина, такая, как белковая диета, может увеличить уровень гомоцистеина в крови.

Гуанидинацетат увеличивает гомоцистеин

Гуанидинацетат – прекурсор креатина. Метилирование гуанидинацетата приводит к образованию креатина. ДОполнительное получение крысами гуанидинацетата повышает уровень гомоцистеина на 50%, в то время как прием креатина может снизить уровень гомоцистеина на 25%.

Болезнь почек

Почки отвечают за выведение гомоцистеина из крови.   Почки также помогают преобразовать гомоцистеин в безопасные вещества.  Поэтому любое снижение функции почек приводит к накоплению гомоцистеина.

Это объясняет, почему пациенты с тяжелыми заболеваниями почек имеют очень высокий уровень гомоцистеина. Они также показывают повышенные риски развития сердечно-сосудистых заболеваний до 30 раз выше, чем у здоровых людей. Более того, даже люди с легкими проблемами с почками имеют повышенный уровень гомоцистеина.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА УХУДШЕНИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПОЧЕК. Сопутствующие заболевания: диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, анемия и гиперфосфатемия. (www.semanticscholar.org)

Высокий уровень гомоцистеина, несмотря на потребление веществ, способствующих его снижению (например, В6 и В12, фолиевой кислоты), указывает на проблемы с почками.  Этот факт подчеркивает, что улучшение функций почек может быть важным шагом в снижении уровня гомоцистеина.

Лекарства

Повышенный гомоцистеин также наблюдаются у тех людей, кто принимает определенные лекарственные препараты, включая метотрексат при лечении ревматоидного артрита, или метформин для лечения диабета, или холестирамин -при высоком уровне триглицеридов в крови, или ниацин для снижения уровня холестерина, а также ряд противоэпилептических препаратов.

Стресс

Стресс увеличивает уровень гомоцистеина у крыс.   У женщин психологический стресс временно увеличивает показатели гомоцистеина, которые возвращаются к нормальному уровню после стресса.

Кверцетин (неоднозначно)

В опыте на раковых клетках печени применение кверцетина способствовало значительному росту концентрации гомоцистеина.  Это увеличение гомоцистеина вне клеток может быть связано с повышенным метилированием. Таким образом стоит быть более осторожными при использовании добавок кверцетина.

С другой стороны, исследования показали, что кверцетин эффективен в снижении уровня гомоцистеина в сыворотке крови у крыс с высоким содержанием метионина, и один из возможных механизмов такого снижения связан с транссульфурацией гомоцистеина. (, ) В другом исследовании введение кверцетина смогло снизить окислительное повреждение, связанное с гомоцистеином, или оказывать защитное действие против него. ()

Другие факторы, увеличивающие гомоцистеин

• Курение (через снижение витаминов В6 и В12)
• Алкоголь (уменьшение витамина В6 и фолиевой кислоты)
• Кофеин (4 чашки кофе – рост на 19-28%)
• Гиподинамия
• Низкий уровень фолиевой кислоты ()

Описание

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота плазмы крови. Высокие уровни гомоцистеина  в крови ассоциированы с риском сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, болезни Альцгеймера и остеопороза. Обмен гомоцистеина
Гомоцистеин не может быть получен извне, он синтезируется из метионина и цистеина. В метаболизме гомоцистеина участвуют витамины B₆, B₁₂ и фолиевая кислота. В здоровых клетках гомоцистеин быстро метаболизируется в продукты своего обмена. При нарушении процесса синтеза и распада, гомоцистеин может накапливаться в крови. Гомоцистеин усиливает агрегацию тромбоцитов, может способствовать нарушению функции эндотелия и размножению гладких мышечных клеток. Повышенный уровень гомоцистеина может стать причиной развития атеросклероза.
Степень целесообразности использования концентрации гомоцистеина для оценки риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, болезней периферических сосудов и инсультов, вызывает сомнения. В ходе последних проведенных исследований были получены неоднозначные данные о связи высоких уровней гомоцистеина и риска сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно последним рекомендациям экспертов Национальной программы по холестерину США исследование целесообразно проводить у пациентов с ранним развитием ИБС при отсутствии классических факторов риска.
Гомоцистенурия — орфанная болезнь, передающейся по наследству. Характеризуется очень высоким уровнем гомоцистеина в крови и в моче. Может быть обусловлена изменениями в одном или нескольких генах. У больного гомоцистеинурией человека образуется дефектный фермент, который не позволяет осуществлять переработку метионина. Вследствие этого в организме увеличивается содержание гомоцистеина и метионина. Ребенок, родившийся с гомоцистеинурией, выглядит здоровым первое время после рождения, однако через несколько лет у него проявляются признаки болезни: смещаются глазные линзы, ребенок становится высоким и худым, а его пальцы — длинными и тонкими, он начинает страдать аномалиями скелета, остеопорозом, кроме того, у него сильно повышается риск возникновения тромбоза и атеросклероза, что может привести к ранним сердечно-сосудистым заболеваниям. Дальнейшее развитие болезни грозит задержкой умственного развития, отклонениями в поведении и эпилепсией.
Гипергомоцистеинемия может встречаться у пациентов с хронической почечной недостаточностью, у больных сахарным диабетом, у беременных.Для чего используется анализ на гомоцистеин?

1. Для диагностики гомоцистеинурии, в частности если есть подозрение, что у ребенка наследственная предрасположенность к болезни.
2. При некоторых состояниях у новорождённых анализ проводится как составная часть обследования младенцев. Если проба, взятая у ребенка, дает позитивный результат на наличие заболевания, то анализ крови и мочи на гомоцистеин назначается для подтверждения диагноза.
3. Для обследования пациентов с высоким риском инфаркта и инсульта.
4. Для проверки пациентов с семейной предрасположенностью к болезням коронарных артерий.

Показания:

• диагностика гомоцистинурии;
• диагностика дефицита фолиевой кислоты, витаминов B₆, B₁₂;
• сахарный диабет;
• старческое слабоумие и болезнь Альцгеймера;
• беременные женщины с отягощенным анамнезом или ранее выявленными акушерскими осложнениями.   

Подготовка
Специальной подготовки к исследованию не требуется. Необходимо следовать общим требованиям подготовки к исследованиям.

Интерпретация результатов
Единицы измерения: мкмоль/л. Референсные значения
мужчины: 5,46–16,20 мкмоль/л;
женщины: 4,44–13,56 мкмоль/л.Повышение уровня:

• дефицит фолата, витамина В₆, В₁₂;
• генетические дефекты ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (редко);
• почечная недостаточность;
• выраженный псориаз;
• пролиферативные заболевания;
• гипотиреоз;
• курение, алкоголизм, кофе (кофеин);
• лекарственные препараты: циклоспорин, сульфасалазин, метотрексат, карбамазепин, фенитоин, 6-азауридин.

Понижение уровня:

Гипергомоцистеинемия и патология беременности

Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск развития тромбозов. Не все детали механизма патологического действия гипергомоцистеинемии до конца изучены, но многое уже известно.

Тромбогенное действие гомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия, неспецифическим ингибированием синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации протеина C, даун-регуляцией экспрессии тромбомодулина, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida). Аненцефалия приводит к стопроцентной летальности, а spina bifida — к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Гипергомоцистеинемия может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития гипергомоцистеинемии (витаминодефицитные состояния, сопутствующие заболевания и т. д.)

Следует помнить, что гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В6, B12, B1). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило начинают с внутримышечного введения витаминов группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5—15 мкг/мл) назначаются поддерживающие дозы витаминов per os.

Во время беременности может быть показано проведение антиагрегантной терапии (малые дозы аспирина, выступающего в данном случае в качестве своеобразного витамина беременности, малых доз препаратов гепаринового ряда). При наличии антифосфолипидного синдрома может быть назначено дополнительное лечение.

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка.

Теги:
беременность, гомоцистеин