Интерферон

Методы индикации и титрования

Наиболее чувствительным методом титрования И. считается определение его действия на интенсивность размножения вируса в клетках, выявляемое либо по уменьшению вирусных гемагглютининов, либо по снижению «урожая» инфекционного вируса.

Для определения активности Интерферона чаще применяют методы, основанные на подавлении И. цитопатического действия вируса в пробирках или подавлении им бляшек (метод негативных колоний вируса по Дульбекко). Причем, последний в 16— 32 раза чувствительнее метода титрования по подавлению цитопатического действия в пробирочных культурах.

Следует иметь в виду, что максимальная резистентность обработанных И. клеток развивается не менее 7—8 час. после внесения препарата. Если И. из клеточных культур удаляется промыванием после достижения максимума резистентности, клетки нек-рое время сохраняют невосприимчивость к вирусу. Однако продолжительная инкубация клеток после удаления И. приводит к постепенной потере устойчивости.

На чувствительность системы к И. оказывают влияние многие факторы: вид индикаторного вируса и его доза, тип клеточной культуры, возраст клеток, длительность инкубации клеток с И. и pH среды. Для стандартизации методов титрования И. рекомендуется вводить в каждый опыт хорошо изученный стандарт активности И. и определять активность исследуемого материала в международных единицах.

Интерферон для детей

Согласно инструкции, детям препараты интерферона показаны:

• при инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторной системы;
• при менингите;
• при сепсисе;
• для лечения детских вирусных инфекций (например, паротита или ветряной оспы);
• для лечения хронических вирусных гепатитов.

Также IFN используют в терапии, целью которой является реабилитация часто болеющих респираторными инфекциями детей.

Наиболее оптимальный вариант приема для детей- капли в нос: интерферон при таком использовании не проникает в ЖКТ (перед тем как развести препарат для носа, воду следует подогреть до температуры 37°С).

Для грудничков инструкция рекомендует назначение интерферона при различного рода инфекционных заболеваниях, включая заболевания респираторной системы и внутриутробные инфекции.

Для грудничков интерферон назначают в форме суппозиториев (150 тысяч МЕ). Свечи для детей следует вводить по одной 2 раза в сутки, выдерживая между введениями 12-часовые интервалы. Курс лечения — 5 дней. Чтобы полностью вылечить у ребенка ОРВИ, как правило, достаточно одного курса.

В профилактических целях рекомендована мазь. Ею необходимо смазывать ребенку нос два раза в сутки через каждые 12 часов.

Для лечения следует брать по 0,5 г мази два раза в сутки. Лечение длится в среднем 2 недели. На протяжении следующих 2-4 недель мазь применяют 3 раза в неделю.

Многочисленные положительные отзывы о препарате свидетельствуют о том, что в этой лекарственной форме он также зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения стоматита и воспалившихся миндалин. Не менее эффективными являются и ингаляции с интерфероном для детей.

Эффект от применения препарата в разы увеличивается, если для его введения используется небулайзер (необходимо использовать прибор, распыляющий частички с диаметром более 5 мкм). Ингаляции через небулайзер имеют свою специфику.

Во-первых, интерферон необходимо вдыхать через нос. Во-вторых, перед использованием прибора в нем необходимо отключить функцию подогрева (IFN — это белок, при температуре более 37°С он разрушается).

Для ингаляций в небулайзере содержимое одной ампулы разводят в 2-3 мл дистиллированной или минеральной воды (можно также использовать для этих целей физраствор). Полученного объема хватает на одну процедуру. Кратность процедур в течение суток — от 2 до 4.

Важно помнить, что длительное лечение детей интерфероном не рекомендовано, поскольку к нему развивается привыкание и, следовательно, не развивается ожидаемый эффект

Побочные действия

Интерферон относится к категории препаратов, способных вызвать большое количество побочных реакций со стороны различных систем и органов. В большинстве случаев они являются следствием введения интерферона в/в, п/к или в/м, однако спровоцировать их могут и другие фармацевтические формы препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями на прием IFN являются:

• анорексия;
• тошнота;
• озноб;
• дрожь в теле.

Несколько реже отмечаются рвота, повышенная сонливость, чувство сухости во рту, выпадение волос (алопеция), астения; неспецифические симптомы, напоминающие симптомы гриппа; боль в спине, депрессивные состояния, скелетно-мышечные боли, мысли о суициде и попытке суицида, общее недомогание, нарушение вкуса и концентрации внимания, повышенная раздражительность, расстройства сна (часто бессонница), артериальная гипотензия, спутанность сознания.

К редким побочным эффектам относятся: боли справа в верхней части живота, высыпания на теле (эритематозные и макулопапулезные), повышенная нервозность, болезненность и выраженное воспаление в месте введения препарата в инъекционной форме, вторичная вирусная инфекция (в том числе инфицирование вирусом простого герпеса), повышенная сухость кожного покрова, зуд, резь в глазах, конъюнктивит, помутнение зрения, нарушение функции слезных желез, тревожность, лабильность настроения; психотические расстройства, включая галлюцинации, повышенную агрессию и т.д.; гипертермия, диспепсические симптомы, респираторные нарушения, потеря веса, тахикардия, неоформленный стул, миозит, гипер- или гипотиреоз, нарушения слуха (вплоть до полной его потери), образование инфильтратов в легких, повышение аппетита, кровоточивость десен, судороги в конечностях, диспноэ, нарушение функции почек и развитие почечной недостаточности, периферическая ишемия, гиперурикемия, нейропатии и т.д..

Лечение препаратами IFN может спровоцировать нарушение репродуктивной функции. Исследования на приматах показали, что интерферон нарушает менструальный цикл у женщин. Кроме того, у женщин, проходивших курс лечения препаратами IFN-α, снижался уровень эстрогена и прогестерона в сыворотке крови.

По этой причине в случае назначения интерферона женщинам детородного возраста следует использовать барьерные средства контрацепции. Мужчин репродуктивного возраста также рекомендуется информировать о потенциальных побочных эффектах.

В редких случаях лечение интерфероном может сопровождаться офтальмологическими расстройствами, которые выражаются в виде кровоизлияний в сетчатку глаза, ретинопатии (включая в том числе отек макулы), очаговые изменения сетчатки, снижения остроты зрения и/или ограничения полей зрения, отек дисков зрительных нервов, неврит глазного (второго черепномозгового) нерва, обструкция артерий или вен сетчатки.

Иногда на фоне приема интерферона могут развиваться гипергликемия, симптомы нефротического синдрома, диабета, почечной недостаточности. У пациентов с сахарным диабетом может ухудшаться клиническая картина заболевания.

Не исключается вероятность возникновения колита, панкреатита, цереброваскулярной геморрагии, инфаркта миокарда, мультиформной эритемы, некроза тканей в месте инъекции, кардиальной и цереброваскулярной ишемии, гипертриглицеридермии, саркоидоза (или же обострения его течения), синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона.

Использование интерферона в монотерапии или в сочетании с Рибавирином в единичных случаях может спровоцировать апластическую анемию (АА) или даже ПАККМ (полную аплазию красного костного мозга).

Зафиксированы также случаи, когда на на фоне лечения препаратами интерферона у пациента развивались различные аутоиммунные и иммуноопосредованные расстройства (в том числе болезнь Верльгофа и болезнь Мошковица).

Непротивовирусное действие

Противоинфекционное действие Интерферона не ограничивается только вирусами, а распространяется также на другие внутриклеточные паразиты. В частности, Интерферон подавляет внутриклеточное размножение возбудителя трахомы, малярийного плазмодия, токсоплазм и риккетсий. У И. выявлена также антитоксическая активность. При наличии И. клеточные культуры более устойчивы как в отношении экзо-, так и эндотоксинов.

И. влияет на активность антителообразующих клеток: малые дозы И. стимулируют их активность, а высокие концентрации — тормозят.

Полагают, что И. играет роль в клеточном иммунитете. В частности, лимфоциты людей и животных, чувствительных к туберкулину, продуцируют И. в ответ на воздействие очищенного белка туберкулина. У нечувствительных к туберкулину особей И. не продуцируется. Эти данные подкрепляются также тем, что резистентность животных к вирусным инфекциям, связанная с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, также в определенной мере обусловлена И.

И. усиливает фагоцитоз и влияет на реакцию отторжения трансплантата, подавляет трансформацию клеток онкогенными вирусами, рост опухолевых клеток in vivo и in vitro, повышает цитотоксичность лимфоцитов. Предполагают также, что И. участвует в контроле дифференциации клеток в организме.

И. может изменять ответ клеток на вирусные или невирусные индукторы И., либо усиливая, либо снижая выработку И. Кроме того, под влиянием И. клетки становятся чувствительными к разрушению их двунитчатыми РНК.

Препараты Интерферона подавляют рост нормальных клеток, угнетая синтез клеточной ДНК и белков, вследствие блокады трансляции клеточной иРНК. Полной уверенности, что именно И. обусловливает антиклеточную активность препаратов И., не имеется. Даже самые высокоочищенные препараты И. при проверке электрофоретическим методом оказывались гетерогенными.

Исходя из выявленного многообразия функций, считают, что в основе различных биол, феноменов, обусловленных И., лежит его способность регулировать синтез макромолекул в клетке.

Что такое 3D –терапия хронического гепатита С?

В апреле 2015 года в России зарегистрирована первая комбинация препаратов прямого противовирусного действия для безинтерфероновой терапии хронического гепатита С. Эта комбинации состоит из трех препаратов прямого (direct) действия, поэтому получила название 3D-терапия.

      Данная схема лечения показана больным хроническим гепатитом С, в том числе на стадии компенсированного цирроза печени, но только для больных, имеющих инфекцию генотипом 1 вируса гепатита С, который наиболее часто встречается в России.

Клинические исследования, включавшие более 2000 пациентов в 25 странах мира, показали эффективность 95-100% в отношении достижения элиминации вируса в различных подгруппах больных. Такая высокая эффективность достигается как при 1b, так и при более «сложном» для лечения 1а генотипе, как на стадии гепатита, так и на стадии компенсированного цирроза печени, а также у больных, у которых ранее проводившаяся интерферон-содержащая  противовирусная терапия была неэффективна, больных после трансплантации печени и больных, имеющих сочетанную инфекцию вирусом гепатита С и ВИЧ.

Лечение представляет собой прием внутрь 3 таблеток утром и 1 таблетки вечером. Длительность лечения составляет 12 недель, за исключением некоторых подгрупп больных циррозом печени, у которых лечение может быть продлено до 24 недель. У части больных к этой схеме терапии добавляется прием рибавирина.

Противопоказания

Интерферон не назначают пациентам с повышенной чувствительностью к нему, а также детям и подросткам, страдающим от тяжелых психических расстройств и расстройств нервной системы, которые сопровождаются мыслями о самоубийстве и попытками самоубийства, тяжелыми и затяжными депрессиями.

В комбинации с противовирусным препаратом Рибавирином IFN противопоказан пациентам, у которых диагностированы серьезные нарушения в работе почек (состояния, при которых КК менее 50 мл/мин).

Препараты интерферона противопоказаны при эпилепсии (в тех случаях, когда соответствующая терапия не дает ожидаемого клинического эффекта).

Красные флажки

Определение тревожных сигналов, которые требуют консультации с врачом, — важный этап фармацевтического консультирования. Симптомы-«красные флажки»:

• слабость, недомогание неизвестного происхождения;
• быстрая утомляемость;
• усталость, которая не проходит после полноценного сна;
• сонливость, снижение дневной активности;
• постоянная ломота в мышцах, суставах;
• частые длительные простуды, протекающие с осложнениями;
• проблемы с кожей — плохое заживление ран, появление синяков, кровоточивость десен.

Если клиент отмечает наличие хотя бы одного из этих симптомов, ему следует настоятельно рекомендовать обратиться к врачу. Но это не значит, что не стоит ему ничего отпускать. Удовлетворить запрос покупателя само наличие красных флажков, как и их отсутствие, не мешает. Тем более что среди препаратов ОТС-группы можно легко подобрать иммуномодуляторы и для ребенка, и для взрослого.

Препараты интерферона-альфа уходят в прошлое…

В последние годы значительно изменились подходы к лечению хронического гепатита С, в результате чего стало возможным достижение максимально высокой эффективности.

Напомним, что с 2000 г на протяжении нескольких лет «золотым стандартом» была комбинированная терапия двумя препаратами — пегилированным интерферонома-альфа (в инъекциях 1 раз в неделю) и рибавирином (прием внутрь в таблетках). Такое лечение позволяло достичь элиминации вируса и излечения заболевания у 80-90% больных с генотипами  3 и 2 вируса и около 50% — с генотипом 1. Эффективность лечения в значительной степени зависела не только от генотипа вируса, но и от стадии фиброза (эффективность в лечении компенсированной цирроза печени была неудовлетворительной), а также от индивидуальной чувствительности к интерферону-альфа, которую определяли с помощью генетического исследования полиморфизма гена интерлейкина 28В. Таким образом, эта терапия была недостаточно эффективна при наиболее распространенном в России генотипе 1 вируса С, особенно у больных циррозом печени, больных с неблагоприятным генотипом интерлейкина 28В, а также больных гепатитом С  больных после трансплантации и инфицированных ВИЧ. Кроме того, терапия была длительной (при генотипе 1 — 48 недель) и сопряженной с ухудшением самочувствия и качества жизни в период лечения. Значительная часть больных не могли получать эту терапию из-за наличия других заболеваний, являющихся противопоказанием к применению препаратов интерферона или рибавирина  в связи с высоким риском осложнений во время лечения.

С 2011 года за рубежом, а затем в России появились первые препараты прямого противовирусного действия — ингибиторы протеазы вируса С (телапревир, боцепревир, затем симепревир), применение которых при генотипе 1 в сочетании с препаратами интерферона-альфа и рибавирином (так называемая «тройная» комбинированная противовирусная терапия), значительно повысило эффективность лечения. Однако эта терапия, по-прежнему, была связана с риском осложнений во время лечения, особенно у больных циррозом печени, у которых эффективность лечения остается значимо более низкой, чем у больных на стадии гепатита.

В самые последние годы за рубежом появились новые препараты прямого противовирусного действия, поражающие вирус гепатита С на различных этапах его жизненного цикла, и прекращающие его размножение. Комбинации таких препаратов позволяют добиться высокой эффективности (близкой к 100%) при хорошей переносимости лечения и сокращении его длительности. В клинических исследованиях показана высокая эффективность ряда комбинаций, состоящих из 2-3 препаратов прямого противовирусного действия. Некоторые из этих комбинаций применимы только при 1 генотипе вируса, другие — при всех генотипах вируса

Важно, что безинтерфероновые схемы терапии высоко эффективны и на стадии цирроза печени. В сочетании с препаратами прямого противовирусного действия у части больных сохраняет свое значение назначение рибавирина

Препараты же интерферона-альфа, представлявшие до последнего времени основу противовирусной терапии хронического гепатита С и создававшиеся наибольшие проблемы переносимости лечения, уходят в прошлое.

Препараты на основе интерферона при профилактике ОРВИ

В большинстве стран северного полушария одними из самых массовых инфекционных заболеваний являются ОРВИ, то есть острые респираторные вирусные инфекции. Несмотря на популяризацию вакцинопрофилактики, направленной на защиту от гриппа, она не может в полной мере решить проблему ОРВИ. Все дело в том, что у привитых людей формируется антитела только к тем штаммам вируса гриппа, которые входят в состав вакцины. Но вирусы постоянно мутируют, поэтому вакцину вам могут предлагать от определенного ряда штаммов гриппа, а заболеете вы совсем от других штаммов. Ученые не успевают создавать вакцины так же быстро, как происходит мутация. Также необходимо учитывать тот факт, что вакцины не применяют в разгар эпидемии.

Превентивная защита от ОРВИ должна быть комплексной, включая проведение неспецифической профилактики, которая направлена не на определенные штаммы, а действует против большинства известных науке ОРВИ. Необходимо применять противовирусные препараты, оказывающие существенное влияние на предупреждение возникновения болезней и на благоприятный исход развившегося заболевания.

Показания к применению

IFN предназначен для лечения вирусных заболеваний, поражающих респираторный тракт.

Кроме того, препараты интерферона назначают пациентам с хроническими формами гепатитов В, С и Дельта.

Для лечения вирусных заболеваний и, в частности, гепатита С, используется преимущественно IFN-α (причем обе его формы — IFN-альфа 2b и IFN-альфа 2а). “Золотым стандартом” лечения гепатита С принято считать пегилированные интерфероны альфа-2b и альфа-2а. В сравнении с ними обычные интерфероны менее эффективны.

Гепатит С генотипа 1 рекомендуется лечить, применяя пэгилированный IFN альфа-2а или пэгилированный IFN альфа-2b (выпускаются под торговыми марками Пегасис или Пегинтрон) в комбинации с рибавирином.

Генетический полиморфизм, отмечающийся в гене IL28B, который отвечает за кодирование IFN лямбда-3, вызывает существенные отличия в эффекте лечения.

Пациенты с генотипом 1 гепатита С с обычными аллелями указанного гена, имеют больше шансов достичь более длительных и более выраженных результатов лечения в сравнении с другими пациентами.

IFN также нередко назначают пациентам с онкологическими заболеваниями: злокачественной меланомой, панкреатическими эндокринными опухолями, неходжкинской лимфомой, карциноидными опухолями; саркомой Капоши, обусловленной СПИДом; волосатоклеточным лейкозом, множественной миеломой, раком почки и т.д..

Целесообразным считается его использование при тромбоцитемии, поражениях глаз, спровоцированных герпетической инфекцией и аденовирусами, опоясывающем лишае (γ-IFN), рассеянном склерозе (IFN β-1a), а также для профилактики гриппа и ОРВИ.

Виды интерферонов (типы). Их влияние на организм.

Ученые выделяют три типа ИФН: интерфероны первого, второго и третьего типа. В ИФН первого типа входят ИФН-α, которые в свою очередь подразделяются на несколько субтипов. К I типу ИФН относится также ИФН-β, ИФН-ε, ИФН-κ и ИФН-ω. Также известен один ИФН II типа – ИФН-γ. В начале XXI века был обнаружен новый класс интерферонов – третий тип, представленный ИФН-λ, в который входят ИФН-λ1, ИФН-λ2 и ИФН-λ3.

Система ИФН, куда входят интерфероны альфа, бета и гамма, способна максимально быстро реагировать на сигналы организма, свидетельствующие о проникновении инфекции и повреждении ДНК и РНК клеток. Вирусологи выделяют четыре основных звена функционирования системы этих белков.

Первое звено – это индукция. В организме человека идеально отлажена работа сигнальной системы, которая примерно в течение получаса регистрирует проникновение инфекции извне. Тут же немедленно формируется ответ клеточного генома и начинается вторая стадия – продукция, т.е. производство ИФН.

Продукция заключается в синтезе клетками иммунной системы интерферонов и их секреции в окружающую среду. Уже через несколько часов после заражения в периферической крови концентрация функционально активных ИФН достигает максимальных показателей. Таким образом организм становится полностью готовым к борьбе с инфекцией в том случае, если иммунная система функционирует без сбоев. Как правило, так происходит только в идеальном мире, где у человека нет проблем с экологической обстановкой, при этом он всегда правильно питается и у него отсутствуют хронические заболевания. В ином случае могут потребоваться препараты ИФН.

Третье звено – это действие. ИФН приступают к защите клеток организма от чужеродного влияния вирусов и бактерий. И далее, в качестве четвертого звена подключаются эффекты. Всего их более трехсот, среди них – антивирусный, иммуномодулирующий, антитоксический эффекты, а также активация естественных киллерных клеток, синтез простагландинов и многие другие активности, направленные на максимально быстрое выздоровление.

Интерферонотерапия: вчера, сегодня и завтра

Для проведения первых исследований ИФН была набрана группа добровольцев, которые согласились ввести себе ИФН, полученные из крови обезьян. В те времена, когда ИФН были мало изучены, для принятия подобного решения требовалась определенная смелость. Поэтому можно сказать, что люди согласились пожертвовать собой ради науки. До введения ИФН их заразили вирусом Коксаки, который вызывает простуду.

По истечению некоторого периода времени было выяснено, что заболел всего лишь один человек из группы добровольцев, несмотря на то, что в назальных смывах вирус присутствовал у всех. При этом побочные эффекты обнаружены не были. Это исследование положило начало тысячам последующих экспериментов, благодаря которым ученые признали способность ИФН защищать человека от болезней.

Тогда же, в 1960-х гг., к исследованию влияния ИФН на организм человека подключились и советские вирусологи. Эпидемиолог Соловьев В.Д. предложил производить ИФН из плацентарной крови, взятой у родильниц. В 1969 году в СССР была зафиксирована эпидемия гриппа Гонконг, с которой впервые пытались бороться при помощи препаратов интерферона, полученных их человеческой крови. Было установлено, что эффективность подобных препаратов составляет почти 70%.

ИФН также широко применялись и в последующие годы – например, в 1973 году, когда за исследования этого вида белков взялся академик Смородинцев А.А. В научных работах тех лет были проанализированы наиболее эффективные методы применения ИФН. Таким образом, путем непрекращающегося изучения ИФН и его влияния на иммунную систему человека к концу XX века ученым удалось накопить колоссальный опыт применения человеческого лейкоцитарного ИФН для профилактики и лечения респираторных инфекций, в том числе гриппа, а также некоторых других вирусных заболеваний.

Интраназально препараты интерферонов широко применялись во многих странах мира, в том числе в Великобритании, США, Японии и Болгарии. В последние годы при лечении детей начинают широко применять интерферон. Для взрослых данная группа препаратов применяется уже более половины века. С началом применения ИФН эффективность защиты от ОРВИ у детей дошкольного возраста, включая новорожденных, значительно повысилась. Это указало ученым на то, что необходимо все глубже изучать ИФН и стремиться расширять область их воздействия, пытаться бороться с помощью ИФН с самыми разными заболеваниями.

Однако, к сожалению, после начала массового производства ИФН достаточно быстро выяснилось, что состав лекарств, содержащих интерферон, является непостоянным даже в рамках производства одной фармацевтической компании. К главным недостаткам препаратов, полученных из донорской крови, относится невозможность очистить препарат на высоком уровне. Оказалось непростым удалить из препарата вирусные частицы. Кроме того, донорская кровь – очень дорогой ингредиент, в больших объемах доступный только единицам фармацевтических компаний. Поэтому сейчас от производства лейкоцитарного ИФН компании почти отказались. Небольшой объем препаратов ИФН, полученных из крови доноров, применяют строго по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза значительно превышает возможные риски.

Но неужели, узнав об особенностях лейкоцитарного ИФН, ученые отказались от производства препаратов с интерферонами? Конечно же, нет. В этом случае на помощь пришла биотехнология – наука о способах создания различных веществ с использованием естественных биологических компонентов. Благодаря ей сегодня фармацевты производят рекомбинантные ИФН, абсолютно идентичные природным по аминокислотному составу, для которых не требуется донорская кровь. Эти препараты производятся в больших количествах по всему миру и отличаются относительно низкой стоимостью, что в свою очередь делает цены в аптеках вполне доступными для большинства потребителей.

Препараты ИФН сегодня могут выпускаться в виде высушенного лиофизиата, используемого в дальнейшем для получения раствора, суппозиториев для ректального и вагинального применения, раствора для уколов и ингаляций, капель, мази, геля, аэрозоля, таблеток и микроклизм.

Лекарственные препараты ИФН могут содержать разное количество действующего вещества. На упаковках препаратов это количество чаще всего указывают в международных единицах, или МЕ.

Форму выпуска и дозировку препарата ИФН подбирает лечащий врач, учитывая возраст пациента, его состояние и анамнез.