День дюнкерка: как пенициллин занял место в строю

Описание пенициллинов

Если в середине ХХ века пенициллином было названо лекарственное вещество, выделенное из зеленой плесени Penicillium notatum, то на этом наука не остановилась. На сегодняшний день пенициллины — это целая группа бета-лактамных антибиотиков, в продуцировании которых задействовано широкое разнообразие плесеней одноименного рода, а также некоторых полусинтетических средств. Получаемое лекарственное вещество активно в отношении большинства грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов. К бета-лактамным антибиотикам, кроме пенициллинов, впоследствии отнесли цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Это самая многочисленная из применяемых в клинической практике группа противомикробных средств, объединенная по причине наличия в структуре молекул веществ четырехчленного бета-лактамного кольца.

В классификации антибиотиков пенициллины занимают следующие позиции:

• по механизму воздействия — ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма;
• по химическому строению — бета-лактамы;
• по типу воздействия на микробную клетку — бактерицидные;
• по спектру противомикробного действия — активны против грамположительных и грамотрицательных кокков (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки), некоторых грамположительных микробов (коринебактерии, клостридии) и спирохет; полусинтетические пенициллины относятся к препаратам широкого спектра действия.

Между собой пенициллины классифицируют следующим образом:

• естественные пенициллины — активны против грамположительных бактерий и кокков
  • бензилпенициллины,
  • бициллины,
  • феноксиметилпенициллин;
• изоксазолпенициллины — активны в основном против стафилококков
  • оксациллин применяют против пенициллиназообразующих стафилококков, устойчивых к естественным пенициллинам и резистентных к другим антибиотикам
  • клоксациллин,
  • флуклоксациллин;
• амидинопенициллины — активны против грамотрицательных энтеробактерий
  • амдиноциллин,
  • пивамдиноциллин,
  • бакамдиноциллин,
  • ацидоциллин;
• аминопенициллины — оцениваются как широкого спектра действия
  • ампициллин,
  • амоксициллин,
  • талампициллин,
  • бакампициллин,
  • пивампициллин;
• карбоксипенициллины — активны против синегнойной палочки и индолположительных видов протея
  • карбенициллин,
  • карфециллин,
  • кариндациллин,
  • тикарциллин;
• уреидопенициллины — еще более активны против синегнойной палочки, также их используют против Klebsiella spp
  • азлоциллин,
  • мезлоциллин,
  • пиперациллин.

Встреча в коридоре

В начале была случайная встреча в коридоре. Флори заведовал кафедрой патологии в Оксфордском университете. Сотрудник Флори биохимик Эрнст Борис Чейн под новый 1939 год столкнулся в коридоре с микробиологами, которые несли к себе в лабораторию плесень. Оказалось, это образец организма Penicilliumnotatum, который вырабатывает пенициллин. В 1928 году именитый врач Александр Флеминг из лондонской больницы Сент-Мери заметил, что плесень пеницилл выделяет яд, который убивает стафилококки и стрептококки, но не трогает гемофильную палочку. Флеминг назвал это избирательное оружие плесени пенициллином. Применялся он в лабораториях для изоляции гемофильной палочки до тех пор, пока Чейн не решил выделить его в чистом виде. Эта задача увлекла биохимика своей сложностью: капризный пенициллин нужно экстрагировать в холоде и отгонять под вакуумом, следя за кислотностью среды. Здесь требуется аппаратура, на которую университет не давал денег, отговариваясь срочным ремонтом центрального отопления.

Когда в 1939 году началась война, Флори написал заявки на гранты своему правительству и в Рокфеллеровский фонд в Нью-Йорке. В заявках он немного сблефовал, на основании одной интуиции утверждая, будто пенициллин не ядовит и у него есть клинические перспективы. Правительство дало 25 фунтов, а Рокфеллер — 1670 фунтов только на зарплаты в течение 5 лет, 600 фунтов на дополнительного биохимика, 500 на химикаты и ещё 1000 на опыты с самим пенициллином. Едва Чейн в марте 40-го выделил первые миллиграммы пенициллина, его тут же вкололи мышам и вздохнули с облегчением: антибиотик действительно оказался не токсичен.

Фармакокинетика

После внутримышечного введения быстро всасывается из места инъекции в кровоток и широко распределяется в биологических жидкостях и тканях организма, однако в спинномозговую жидкость проникает в незначительных количествах. Бензилпенициллин хорошо проникает через плацентарный барьер. Хотя в обычных условиях после применения бензилпенициллина в спинномозговой жидкости он обнаруживается в незначительном количестве, тем не менее при воспалении мозговых оболочек на фоне усиления проницаемости гематоэнцефалического барьера концентрация антибиотика в ликворе повышается. T½ — 30 мин. Выводится с мочой. После внутримышечного введения максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—60 минут, а через 3—4 часа после однократно проведённой внутримышечной или подкожной инъекции в крови обнаруживаются лишь следовые концентрации антибиотика. Концентрация и продолжительность циркуляции бензилпенициллина в крови зависит от величины вводимой дозы. Тем не менее, для поддержания достаточно высокой концентрации, необходимой для реализации терапевтического воздействия необходимо повторять инъекции бензилпенициллина каждые 3—4 часа. Следует учитывать, что при приёме внутрь антибиотик плохо всасывается, частично разрушается желудочным соком и бета-лактамазой, продуцируемой микрофлорой кишечника, а при внутривенном введении концентрация бензилпенициллина быстро снижается.

Побочные эффекты

Общие побочные реакции (≥ 1% людей), связанные с использованием пенициллинов: диарея, повышенная чувствительность, тошнота, сыпь, нейротоксичность, крапивница и суперинфекции (в том числе кандидоз). Нечастые побочные эффекты (0,1-1% людей) включают повышение температуры, рвоту, эритему, дерматит, отек Квинке, судороги (особенно у людей, страдающих эпилепсией) и псевдомембранозный колит.
Около 10% людей сообщают об аллергии на пенициллин; тем не менее, в 90% случаев у этих людей в действительности нет аллергии. Серьезные аллергии наблюдаются только в примерно 0,03% случаев.
Боль и воспаление в месте инъекции является обычным явлением при парентеральном введении бензатин бензилпенициллина, бензилпенициллина, и, в меньшей степени, прокаина бензилпенициллина.
Хотя аллергия на пенициллин по-прежнему является наиболее часто сообщаемой аллергией, менее 20% людей, которые считают, что у них есть аллергия на пенициллин, действительно имеют аллергию на пенициллин, тем не менее, пенициллин по-прежнему является наиболее частой причиной тяжелых аллергических реакций на лекарства

Важно отметить, что существует иммунологическая реакция на стрептолизин S, токсин, выпускаемый некоторыми убитыми бактериями и связанный с инъекцией пенициллином, что может привести к смертельной сердечной синкопе.
Могут развиться аллергические реакции на любой β-лактамный антибиотик у до 1% пациентов, получавших этот препарат. Аллергическая реакция представляет собой тип реакции гиперчувствительности I

Анафилаксия будет развиваться у примерно 0.01% пациентов. Ранее было принято считать, что существует до 10% перекрестной чувствительности между полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами, из-за общего β-лактамного кольца. В 2006 году не было обнаружено повышенного риска перекрестной аллергии для цефалоспоринов второго поколения или более поздних цефалоспоринов. Тем не менее, в качестве общего риска, исследования показывают, что все бета-лактамы имеют риск развития очень серьезных реакций у восприимчивых пациентов. Частота этих реакций меняется в зависимости от структуры.
В 2006 году было показано, что одной из главных особенностей при определении частоты иммунологических реакций является сходство боковых цепей (например, цефалоспорины первого поколения похожи на пенициллины); именно поэтому бета-лактамы связаны с различными частотами серьезных реакций (например, анафилаксии).

Мышки Флори

В день Дюнкерка Флори ввёл 8 мышам стрептококк, вызывающий послеродовой сепсис. Четырёх мышей (группу C) приговорили, двум (группе B) ввели разовую дозу, и двум (группе A) кололи пенициллин частями. Группа C издохла ночью, группа B через день, группа A чувствовала себя великолепно.

Результат эксперимента был описан в номере журнала «Ланцет» от 24 августа 1940 года. Статью заметили трое учёных — Александр Флеминг в Лондоне, Мартин Доусон в Нью-Йорке и Зинаида Ермольева в Москве.

Флеминг приехал в Оксфорд посмотреть, как выглядит открытый им пенициллин. Удивлённый Флори говорил потом: «Надо же, я думал, он давно умер». Старик внимательно слушал пояснения о методах очистки, но так ничего и не понял.

Доусон в нью-йоркской Пресвитерианской больнице ввёл нативный пенициллин (концентрат питательной среды, на которой росла плесень) больному, умиравшему от эндокардита. Пациента не спас, но заметил, что пенициллин не ядовит для человека.

Учёные, удостоенные Нобелевской премии по физиологии и медицине 1945 года «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях».
Вверху слева: патолог Говард Флори (1898-1968).
Вверху справа: бактериолог Александр Флеминг (1881-1955).
Внизу: биохимик Эрнст Борис Чейн (1906-1979).

Ермольева увидела перевод статьи только летом 41-го, когда Москву уже бомбили. Через Наркомздрав она запросила у союзников штамм плесени, но британское правительство отмалчивалось. Оно понятия не имело, что делает Флори.

Советский пенициллин

К тому времени Советский Союз уже производил собственный антибиотик. Пишут, будто образец целительной плесени соскребли со стенки бомбоубежища во время воздушной тревоги. Это враньё. Тамара Балезина, которая получила первый советский пенициллин в институте экспериментальной медицины, рассказывала, что взяла плесень, которая поразила культуру вредоносной бактерии, выращенной в соседней «военной» лаборатории. Это происходило не в бомбоубежище, а на втором этаже здания на Яузском бульваре, где ныне помещается посольство Индии. «Наша» плесень принадлежала к виду Penicilliumcrustosum, и советский антибиотик носил название пенициллин-крустозин.

Флори прилетел в Москву в феврале 1944 года. Хирург Иван Руфанов в больнице Медсантруд (позднее ГКБ № 23, ныне имени Давыдовского) устроил сравнительные испытания британского и советского пенициллинов. Пишут, будто советский оказался лучше. И это тоже враньё. При одинаковом клиническом эффекте доза крустозина была на 10-15% выше. Кроме того, советские врачи не владели методикой быстрой идентификации возбудителя и проверки его на чувствительность к антибиотику — здесь Флори дал мастер-класс. Из достижений гость отметил искусство Галины Улановой (он побывал на балете в Большом театре) и умение советских коллег колоть пенициллин так, чтобы не было больно (союзники к тому времени старались делать повторные инъекции только с прокаином).

Зинаида Ермольева мечтала передать Флори образец своей плесени, чтобы в Англии определили строение крустозина при помощи рентгеноструктурного анализа, которого в СССР не существовало. Занималась этим анализом Дороти Ходжкин, известная своими симпатиями к коммунистам. Несмотря на эти симпатии, и на то, что крустозин был менее эффективен, отправить Penicilliumcrustosumв Англию «компетентные органы» не позволили. Соответствующий сотрудник отобрал у Ермольевой бумажную полоску с плесенью и перетёр её о такую же полоску, полученную в подарок от Флори. Эту полоску и отправили в Англию. Когда дома Флори посмотрел на полоску в микроскоп и увидел свой же notatum, то решил, что русские так и не сумели выделить чистый штамм.

Структура

Термин «пенам» используется для описания общего базового скелета члена семьи пенициллинов. Это ядро имеет молекулярную формулу R-C9H11N2O4S, где R является переменной боковой цепью, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молекулярную массу 243 г / моль, при этом более крупные пенициллины имеют молекулярную массу около 450, например, клоксациллин имеет молекулярную массу 436 г / моль. Основной структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; этот структурный фрагмент играет важную роль в антибактериальной активности пенициллина. Β-лактамное кольцо само по себе слито с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец приводит к тому, что β-лактамное кольцо является более реакционноспособным, чем моноциклические бета-лактамы, так как два конденсированных кольца искажают β-лактамную амидную связь и, следовательно, удаляют резонансную стабилизацию, обычно находящуюся в этих химических связях.

Механизм действия

Бактерии постоянно перестраивают свои пептидогликанновые клеточные стенки, одновременно строя и разрушая части клеточной стенки, по мере роста и деления. β-лактамные антибиотики ингибируют образование поперечных связей пептидогликана в клеточной стенке бактерий; это достигается за счет связывания четырехчленного β-лактамного кольца пенициллинов с ферментом DD-транспептидазы. Как следствие этого, DD-транспептидаза не может катализировать образование этих сшивок, и развивается дисбаланс между производством и деградацией клеточной стенки, в результате чего клетки быстро погибают.
Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана, продолжают функционировать даже тогда, когда ферменты, которые формируют такие поперечные связи, не функционируют. Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что, в конечном итоге, вызывает гибель клеток (цитолиз). Кроме того, увеличение прекурсоров пептидогликана вызывает активацию гидролаз бактериальной клеточной стенки и автолиз, что дополнительно поглощает пептидогликаны клеточной стенки. Небольшой размер пенициллинов повышает их активность, что позволяет им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это отличается от гликопептидных антибиотиков ванкомицина и тейкопланина, оба из которых гораздо больше пенициллинов.
Грамположительные бактерии называются протопластами, когда они теряют свои клеточные стенки. Грамотрицательные бактерии полностью не теряют своих клеточных стенок и называются сферопластами после лечения пенициллином.
Пенициллин демонстрирует синергетический эффект с аминогликозидами, так как ингибирование синтеза пептидогликана позволяет аминогликозидам более легко проникать в бактериальную клеточную стенку, что способствует разрушению бактериального синтеза белка в клетке. Это приводит к пониженной минимальной бактериальной концентрации (МБК) для чувствительных микроорганизмов.
Пенициллины, как и другие β-лактамные антибиотики, блокируют не только деление бактерий, в том числе цианобактерий, но и деление цианелл, фотосинтезирующих органелл глаукофитовых водорослей, а также деление хлоропластов мохообразных. В отличие от этого, они не оказывают никакого влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений. Это поддерживает эндосимбиотическую теорию эволюции разделения пластид у наземных растений.
Химическая структура пенициллина действует с очень точным, зависящим от рН, механизмом, с помощью уникальной пространственной сборки молекулярных компонентов, которые могут активироваться путем протонирования. Пенициллин может проходить через телесные жидкости, нацеливаясь на ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки у грамположительных бактерий и инактивируя их, в то же время избегая окружающих ферментов, не являющихся целями. Пенициллин может защитить себя от спонтанного гидролиза в организме в его анионной форме, при сохранении его потенциала в качестве сильного ацилирующего агента, активируемого только при приближении к целевому ферменту транспептидазы и протонируемого в активном центре. Это целевое протонирование неутрализует фрагмент карбоновой кислоты, который является ослаблением связи β-лактамного кольца N-C (= O), что приводит к самоактивации.

Показания

Лечение заболеваний, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами: крупозная и очаговая пневмонии, эмпиема плевры, сепсис, септицемия, пиемия, острый и подострый септический эндокардит, менингиты, острый и хронический остеомиелиты, инфекции мочевыводящих и жёлчных путей, ангины, гнойные инфекции кожи, мягких тканей и слизистых оболочек, рожа, дифтерия, скарлатина, сибирская язва, актиномикоз, лечение гнойно-воспалительных заболеваний в акушерско-гинекологической практике, ЛОР-заболеваний, глазных болезней, гонорея, бленнорея, сифилис.

Побічні реакції

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідкісні – еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія. Крім того, можливі гемолітична анемія, порушення зсідання крові та позитивний результат при проведенні тесту Кумбса. Повідомлялося про подовження часу кровотечі і протромбінового часу.

З боку імунної системи: поодинокі – алергічні реакції: кропив’янка, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, контактний дерматит, гарячка, біль у суглобах, анафілактичні або анафілактоїдні реакції (астма, тромбоцитопенічна пурпура, симптоми з боку шлунково-кишкового тракту). Параалергічні реакції можуть виникати у пацієнтів із дерматомікозами, оскільки можуть бути наслідком антигенності між пеніциліном і продуктами метаболізму дерматофітів. Повідомлялося про сироваткову хворобу, реакцію Яриша-Герксгеймера у поєднанні зі спірохетною інфекцією (сифіліс і кліщовий бореліоз).

З боку нервової системи: рідкісні – при інфузії великої дози (дорослим понад 20 млн МО) особливо високий ризик виникнення конвульсій у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, епілепсією, менінгітом, набряком головного мозку або при використанні апарату для екстракорпорального кровообігу; нейротоксичні реакції, включаючи гіперрефлексію, міоклонічні посмикування; кома, симптоми менінгізму, парестезії. Нейропатія.

З боку метаболізму та харчування: рідкісні – порушення балансу електролітів, яке можливе при швидкому введенні дози понад 10 млн МО, підвищення рівня азоту у сироватці крові.

З боку травного тракту: нечасто – стоматит, глосит, забарвлення язика у чорний колір, нудота, блювання, діарея. Якщо діарея з’являється під час лікування, потрібно розглянути можливість псевдомембранозного коліту.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – гепатит, застій жовчі.

З боку шкіри: пемфігоїд.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні – інтерстиціальний нефрит, нефропатія (при в/в введенні дози понад 10 млн МО), альбумінурія, циліндрурія та гематурія. Олігурія або анурія, як правило, минають через 48 годин після відміни терапії. Діурез може бути відновлений після застосування 10 % розчину маніту.

Інші: реакції у місці введення; при в/в введенні можливий розвиток флебіту або тромбофлебіту; тяжкі місцеві реакції при в/м введенні немовлятам; тривале застосування антибіотиків може призвести до розвитку вторинних суперінфекцій, спричинених резистентними мікроорганізмами; кандидоз; при лікуванні сифілісу або інших інфекційних захворювань, збудником яких є спірохети (хвороба Лайма, поворотний тиф), процес лізису бактерій може спричинити реакцію Яриша-Герксгеймера з наступними симптомами: озноб, міалгія, головний біль, тахікардія, вазодилатація зі змінами артеріального тиску; реакції гіперчутливості (свербіж, ларингоспазм, бронхоспазм, гіпотензія, васкулярний колапс); сироваткова хвороба (включаючи такі прояви як гарячка, слабкість, артралгія, абдомінальний біль, висипання); високі дози препарату можуть призвести до розвитку застійної серцевої недостатності.

Противопоказания к применению пенициллина

Хоть изобретение антибиотиков и стало революционным прорывом в медицине, но использование этих лекарственных средств непременно связано с побочными действиями. Применение пенициллина, конечно же, не исключение.

Прежде всего, пенициллин представляет опасность для лиц, обладающих высокой чувствительностью к нему. Обычно чувствительность к пенициллину сопряжена с высокой восприимчивостью к сульфаниламидам и тому подобным антибиотикам. Сенсибилизация к лекарственному веществу может проявиться и при беременности, несмотря на то, что пенициллин — один из немногих допустимых в период беременности антибиотиков.

Противопоказания к применению пенициллина это еще и бронхиальная астма, и крапивница, и сенная лихорадка, и множество аллергических реакций.

Настоятельно не рекомендуется в период применения пенициллина вдаваться к употреблению спиртных напитков.

• Обычно аллергические проявления побочки от пенициллина возникают у лиц, страдающих аллергиями. Чаще всего это кожные проявления — эритема, крапивница, уртикароподобные сыпи, а также макулёзные, везикулёзные и пустулёзные высыпания, и даже представляющий угрозу для жизни эксфолиативный дерматит.
• В работе органов дыхания побочное действие от применения пенициллина может проявиться ринитом, ларингофарингитом и фарингитом, бронхиальной астмой и астматическим бронхитом.
• На функционировании желудочно-кишечного тракта пенициллин может отразиться тошнотой и рвотой, стоматитом и поносом. Также во время лечения пенициллином, как и любыми другими антибиотиками, может развиться дисбактериоз, ведь пенициллин одинаково воздействует что на патогенные, что на полезные бактерии.

Серьёзными осложнениями в процессе применения препаратов пенициллина может быть анафилактический шок и нарушение функции печени.

При назначении пенициллинов медику следует взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу, принять во внимание все анамнестические данные о применении пенициллина и реакциях на него. И, конечно же, применение пенициллинов не должно происходить в рамках самолечения

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне введення пеніциліну не рекомендується з бактеріостатичними антибіотиками, оскільки пеніциліни діють лише на проліферуючі мікроби.

Змішані ін’єкції або інфузії: щоб уникнути небажаних хімічних реакцій, введення змішаної ін’єкції або інфузії або добавок з розчинами, які містять вуглеводи, такі як глюкоза, слід уникати.

Комбінація з іншими антибіотиками доцільна лише тоді, коли можна очікувати синергічної дії або будь-якого додаткового ефекту. Окремі компоненти терапевтичної комбінації слід призначати у повній дозі (доза більш токсичного компонента може бути зменшена, якщо показана синергічна дія). До бактерицидних антибіотиків, які застосовують у комбінації з препаратом, належать ізоксазолілпеніциліни, наприклад, флуклоксацилін та інші бета-лактамні антибіотики вузького спектра дії, амінопеніциліни, аміноглікозиди. Їх слід вводити шляхом повільної в/в ін’єкції до введення бензилпеніциліну. Якщо можливо, аміноглікозиди слід вводити в/м окремо.

Слід мати на увазі можливість конкурентного інгібування процесу виведення з організму при одночасному застосуванні бензилпеніциліну з протизапальними, протиревматичними і жарознижувальними засобами (індометацином, фенілбутазоном, саліцилатами у високих дозах).

Аспірин, пробенецид, тіазидні діуретики, фуросемід, етакринова кислота збільшують період напіввиведення бензилпеніциліну, підвищуючи його концентрацію у плазмі крові, внаслідок чого зростає ризик розвитку його токсичної дії шляхом впливу на канальцеву секрецію нирок.

Алопуринол підвищує ризик розвитку алергічних реакцій (шкірні висипання).

Застосування бензилпеніциліну може в окремих випадках стати причиною зниження ефективності пероральних контрацептивів.

Препарат несумісний з іонами металів, особливо міді, ртуті, цинку та цинкових сполук, які можуть входити до складу гумових пробок інфузійних флаконів. Речовини з окиснювальними та відновними властивостями, спирт, гліцерин, макроголи та інші гідроксильні сполуки можуть також інактивувати його. У слабколужних розчинах препарат швидко інактивується цистеїном та іншими амінотіоловими сполуками. Симпатоміметичні аміни також несумісні з бензилпеніциліном.

Препарат не слід застосовувати у розчині декстрози. Уникати одночасного застосування з хлорамфеніколом, еритроміцином, тетрацикліном, сульфаніламідами.

При одночасному застосуванні з метотрексатом зменшується екскреція останнього та збільшується ризик його токсичності. Одночасне застосування метотрексату та бензилпеніциліну слід уникати, якщо це можливо. Якщо супутнє використання є неминучим, слід знизити дозу метотрексату та контролювати рівень метотрексату в сироватці крові. Портібен нагляд на предмет можливих додаткових побічних реакцій, у тому числі лейкопенії, тромбоцитопенії та нагноєння шкіри.

При одночасному введенні бензилпеніциліну з протизапальними, протиревматичними або жарознижувальними лікарськими засобами (особливо індометацин, фенілбутазон, саліцилати у високих дозах) слід зазначити, що екскреція конкурентно пригнічується, що призводить до збільшення концентрації в сироватці крові і подовження періоду напіввиведення.

При застосуванні пеніциліну разом з аценокумаролом або варфарином слід ретельно контролювати протромбіновий час або інші відповідні параметри коагуляції. Крім того, може знадобитися коригування пероральної дози антикоагулянту.

Вплив на показники лабораторних досліджень

— Позитивний прямий тест Кумбса часто розвивається (≥ 1 % до

— визначення білка в сечі з використанням методів осадження (сульфосаліцилової кислоти, трихлороцтової кислоти), метод Фоліна-Чокальтеу-Лоурі або метод Біурета може привести до хибно-позитивних результатів. Тому слід дотримуватися обережності при інтерпретації результатів таких тестів у хворих, які отримують пеніцилін. На визначення білка за допомогою тесту смужки пеніцилін не впливає;

— рівною мірою, визначення сечової кислоти з використанням нингідрану може призвести до хибно-позитивних результатів;

— пеніциліни зв’язуються з альбуміном. У методах електрофорезу для визначення альбуміну, може бути хибна псевдобісальбунемія;

— під час терапії пеніциліном неферментативне визначення глюкози в сечі може виявитися хибно-позитивним. Ферментні тести глюкози в сечі слід застосовувати хворим, які приймають пеніцилін, оскільки на них не впливає дана взаємодія;

— при визначенні 17-кетостероїдів (з використанням реакції Циммермана) в сечі може відзначатися збільшення їх значення.

Первые успехи пенициллина

Дальше были успехи. 14-летний мальчик, повредивший ногу; 6-месячный младенец с уретритом — первый больной, принимавший пенициллин перорально. Наконец, сам Флори, заразившись стрептококком, полоскал горло пенициллином. Как он сказал, «на вкус отвратительно, но работает». Было необходимо расширять производство, но вне кафедры Флори не мог гарантировать, что технология не попадёт к противнику. Правительство отказалось обеспечивать безопасность, и стало ясно, что пора перебираться в США — отчитаться за грант и организовать выпуск пенициллина в промышленных масштабах. Учёные хотели было запатентовать пенициллин, но правительство отказало им и в этом: «Люди заплатили за исследование, и они должны воспользоваться его плодами». Флори согласился — не до роялти, когда война. Чейн сказал, что это идиотизм, и герои рассорились. При первой же возможности биохимик покинул команду.

Если в Англии продукты давали по карточкам, и найти питательную среду для плесени было проблемой, то в Америке имелась идеальная дармовая питательная среда — «кукурузный ликёр», то есть барда, оставшаяся после экстракции кукурузного крахмала. Миллионы тонн этого «ликёра» просто выливали как отходы, не зная, что с ними делать. Как только на барде стали выращивать плесень, американская правительственная комиссия предложила компаниям «большой фармы» выпускать пенициллин. Компании согласились только с условием, что правительство за счёт бюджета построит и подарит им заводы. Одновременно на бюджетные деньги развивали технологию, да так, что в 1944 году пенициллин стоил уже в 1000 раз дешевле, чем в 1943-м.

Примечания

1. ↑ М. Д. Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. — 12-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1993. — Т. II. — С. 245—251. — 688 с ил. с. — (Пособие для врачей). — 75 000 экз. — ISBN 5-225-02735-0.
2. .
3. .
4. . Time. — «It was a discovery that would change the course of history. The active ingredient in that mold, which Fleming named penicillin, turned out to be an infection-fighting agent of enormous potency. When it was finally recognized for what it is—the most efficacious life-saving drug in the world—penicillin would alter forever the treatment of bacterial infections.».
5. Haven, Kendall F. Marvels of Science : 50 Fascinating 5-Minute Reads (англ.). — Littleton, CO: Libraries Unlimited, 1994. — P. 182. — ISBN 1-56308-159-8.
6. ↑ . tcmkio.ru. Дата обращения: 17 декабря 2020.
7. Мадхаван Г. Думай как инженер. — М.: Манн, Иванов и Фербер, 2016. См. главу 4.
8. ↑
9. ↑
10. Baldwin, J. E., Byford, M. F., Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P., Schofield, C. J. Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway (неопр.) // Curr Opin Struct Biol.. — 1997. — № 7. — С. 857—864.
11. ↑
12. Baker, W. L., Lonergan, G. T. «Chemistry of Some Fluorescamine-Amine Derivatives with Relevance to the Biosynthesis of Benzylpenicillin by Fermentation». J Chem Technol Biot. 2002, 77, pp1283-1288.
13. ↑ E. J. Corey; John D. Roberts. . The National Academy Press. Дата обращения: 28 января 2013.