Синдром мартина-белл (синдром ломкой х-хромосомы), истощение овариального резерва и аутизм

Влияния

Генетический

Изображение SRY PBB Protein

В интервью сайту Rediscovering Biology исследователь Эрик Вилен описал, как парадигма изменилась с момента открытия гена SRY:

У млекопитающих, включая человека, ген SRY отвечает за запуск недифференцированных гонад в семенники, а не в яичники . Однако есть случаи, когда семенники могут развиваться в отсутствие гена SRY (см. Изменение пола ). В этих случаях ген SOX9 , участвующий в развитии семенников, может вызывать их развитие без помощи SRY. В отсутствие SRY и SOX9 яички не могут развиваться, и путь для развития яичников ясен. Даже в этом случае отсутствия гена SRY или молчания гена SOX9 недостаточно для запуска половой дифференциации плода в женском направлении. Недавние открытия предполагают, что развитие и поддержание яичников — это активный процесс, регулируемый экспрессией «женского» гена, FOXL2 . В интервью изданию TimesOnline соавтор исследования Робин Ловелл-Бэдж объяснил значение открытия:

Подразумеваемое

Изучение генетических детерминант пола человека может иметь самые разные последствия. Ученые изучали различные системы определения пола у плодовых мушек и животных моделей, чтобы попытаться понять, как генетика половой дифференциации может влиять на биологические процессы, такие как размножение, старение и болезни.

Материнская

У людей и многих других видов животных пол ребенка определяет отец . В системе определения пола XY обеспеченная самкой яйцеклетка вносит X- хромосому, а предоставленная мужчиной сперма вносит либо X-хромосому, либо Y-хромосому, в результате чего получается женское (XX) или мужское (XY) потомство соответственно.

Уровни гормонов у родителей-мужчин влияют на соотношение полов в сперматозоидах у людей. Влияние матери также влияет на то, какие сперматозоиды с большей вероятностью оплодотворят .

Яйца человека, как и яйцеклетки других млекопитающих, покрыты толстым полупрозрачным слоем, называемым пеллюцида , через который сперматозоиды должны проникнуть, чтобы оплодотворить яйцеклетку. Недавнее исследование, которое когда-то рассматривалось просто как препятствие для оплодотворения , указывает на то, что zona pellucida может вместо этого функционировать как сложная система биологической безопасности, которая химически контролирует попадание сперматозоидов в яйцеклетку и защищает оплодотворенную яйцеклетку от дополнительных сперматозоидов.

Недавние исследования показывают, что человеческие яйцеклетки могут производить химическое вещество, которое привлекает сперматозоиды и влияет на их плавательные движения. Однако не все сперматозоиды подвергаются положительному воздействию; некоторые, кажется, остаются без влияния, а некоторые фактически отходят от яйца.

Также возможно материнское влияние, которое повлияет на определение пола таким образом, что родятся разнояйцевые близнецы с равным весом между одним мужчиной и одной женщиной.

Было обнаружено, что время, когда происходит осеменение во время цикла течки, влияет на соотношение полов в потомстве людей, крупного рогатого скота, хомяков и других млекопитающих. Гормональный фон и уровень pH в женских половых путях меняются со временем, и это влияет на соотношение полов в сперматозоидах, которые достигают яйцеклетки.

Также имеет место гибель эмбрионов в зависимости от пола.

Что такое пренатальный скрининг

Пренатальный скрининг, диагностика и лечение является относительно новой проблемой в акушерстве. Началом пренатального скрининга была, возможно, эра ультразвуковой диагностики в акушерстве, которая началась около двух десятилетий назад. С открытием новых генов и их фенотипов становится все более возможным пренатальный генетический диагноз. Следует различать понятия скрининга и диагностики.

Пренатальный скрининг позволяет выявить индивидов высокого риска осложнений среди популяции индивидов с низким риском осложнений. Специфичность и чувствительность скрининговых тестов очень важны, учитывая возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов скрининга.

Пренатальная диагностика, конечно, более специфическая, чем скрининг (например, амниоцентез или биопсия хориона), но имеет и больший риск осложнений. Первым шагом по определению риска для плода является скрининг матери о наличии определенных состояний или заболеваний.

Нередко возникает вопрос о вероятности роста частоты врожденных пороков у потомков семейных пар, которые получали лечение по поводу бесплодия. Тяжелая олигоспермия и азооспермия ассоциируются со сбалансированными транслокациями хромосом (3-5%), синдромом Кляйнфельтера (47, ХХУ), аномалиями и микроделеции У-хромосомы.

Аномалии Х-хромосомы (ХХУ, ХХХ, Х-мозаицизм при синдроме Тернера) ассоциируются с пониженной фертильностью (субфертильностью), а также увеличением риска хромосомных аномалий у потомков. В 2/3 пациентов с врожденным отсутствием семявыносящих протоков имеет место хотя бы одна мутация гена, который отвечает за развитие кистозного фиброза. Итак, эти пациенты подлежат скринингу на наличие кистозного фиброза. Таким пациентам обычно показана интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку, хотя наличие мутантного гена по кистозному фиброзу может влиять на репродуктивные намерения.

Ранние признаки

В отличие от большинства заболеваний, связанных с нарушением количества хромосом, внутриутробное развитие детей с синдромом Клайнфельтера проходит нормально, склонности к преждевременному прерыванию беременности не наблюдается. Так что в младенческом и раннем детском возрасте заподозрить патологию практически невозможно. Более того, клинические признаки классического синдрома Клайнфельтера проявляются, как правило, только в подростковом периоде. Однако есть симптомы, которые позволяют заподозрить наличие синдрома Клайнфельтера в препубертатном периоде:

• высокий рост (пик прибавки роста приходится на период между 5–8 годами);
• длинные ноги (непропорциональное телосложение);
• высокая талия.

У части пациентов наблюдается некоторая задержка в развитии речи.

В подростковом возрасте синдром часто проявляется гинекомастией, которая при данной патологии имеет вид двустороннего симметричного безболезненного увеличения грудных желез. Так как такого рода гинекомастия часто наблюдается у совершенно здоровых подростков, этот симптом часто остается без внимания. В норме подростковая гинекомастия бесследно исчезает в течение нескольких лет, у пациентов же с синдромом Клайнфельтера обратной инволюции грудных желез не происходит. В некоторых случаях гинекомастия может не развиваться вовсе, и тогда патология проявляется признаками андрогенной недостаточности уже в постпубертатный период.

Синдром Шерешевского-Тернера

Является следствием моносомии по хромосоме Х. Больные дети часто рождаются недоношенными или имеют сниженную массу тела. Одним из классических признаков синдрома Шерешевского-Тернера, который можно заметить сразу после рождения, является выраженная кожная складка на шее. Среди других клинических проявлений отмечаются:

• пороки сердца;
• отечность верхних и нижних конечностей;
• нарушение циркуляции лимфы;
• задержка речевого и физического развития.

По мере взросления ребенка проявляются характерные черты строения тела. Рост обычно не превышает 150 см, крыловидные складки на шее сохраняются, ушные раковины могут деформироваться, верхняя челюсть недоразвита, грудная клетка широкая. Моносомия по хромосоме Х влияет на развитие органов половой системы. У женщин отмечается отсутствие фолликулов в яичниках, нарушение менструального цикла, недоразвитие молочных желез. У мужчин снижается уровень тестостерона, может отсутствовать одно или оба яичка либо отмечаться их недоразвитие.

Прогноз при синдроме Шерешевского-Тернера относительно благоприятный. При отсутствии тяжелых пороков развития и регулярном наблюдении у специалиста продолжительность жизни не сокращается.

СИНДРОМ ПОЛИСОМИИ Y

• Кариотип 47, ХYY — тест на половой хроматин отрицательный. Возможен вариант мозаицизма. Y-хроматин – резко положительный.
• Частота встречаемости – около 1:1000 новорожденных мальчиков.

Фенотип мужской. Чаще всего характерные внешние признаки отсутствуют. Как и в предыдущем случае, точную частоту заболевания указать невозможно и диагноз обычно также ставится в результате случайной находки. Обычно отмечается хорошее физическое развитие, рост выше среднего, интеллект обычно не страдает. Возможно отклонение в поведенческих реакциях – повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность.

Больные обычно фертильны. Однако, вследствие хромосомного дисбаланса возможно снижение сперматогенеза вследствие блокирования мейоза хромосомным тривалентом. По некоторым данным, бесплодие наблюдается у 30% больных. Девочки у такого пациента будут здоровы, однако большинство детей — мальчики могут страдать синдромом полисомии Y или синдромом Кляйнфельтера.

Показания к исследованию – бесплодие, рождение больных детей с указанными синдромами.

Физико-химическая природа хромосом

Физико-химическая природа хромосом зависит от сложности организации биологического вида. Хромосома эукариот состоит из молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (см.), гистоновых и негистоновых белков (см. Гистоны), а также рибонуклеиновой кислоты (см.). Основным химическим компонентом хромосомы, заключающим в структуре своей молекулы генетическую информацию, является ДНК. В естественных условиях в отдельных участках хромосомы ДНК может быть свободной от структурных белков, однако в основном она существует в виде комплекса с гистонами, причем как и в интерфазе, так и в метафазе весовое отношение ДНК/гистон составляет единицу. Содержание кислых белков в хромосомах варьирует в зависимости от их активности и степени конденсации в клеточном цикле. В хроматине (см.) интерфазного ядра и на любой стадии митотической конденсации ДНК существует в комплексе с гистонами, и взаимодействие именно этих молекул создает элементарные структурные частицы хроматина — нуклеосомы. В нуклеосоме ее центральную часть составляют 8 молекул гистонов четырех типов (по 2 молекулы от каждого типа). Это гистоны Н2А, Н2В, НЗ и Н4, взаимодействующие между собой, по-видимому, С-концевыми участками молекул. N-концевые участки гистоновых молекул взаимодействуют с молекулой ДНК таким образом, что последняя оказывается накрученной на гистоновый остов, делая два витка на одной его стороне и один на другой. На одну нуклеосому приходится около 140 пар оснований ДНК. Между соседними нуклеосомами имеется варьирующий по длине отрезок ДНК (10—70 пар оснований). Когда он выпрямлен, ДНК принимает вид нити с бусинками. Если отрезок находится в сложенном состоянии, нуклеосомы тесно прилегают друг к другу, формируя фибриллу диаметром 10 нм. Строение из нуклеосомных частиц является принципом организации хроматина (см.) как в интерфазной, так и в метафазной хромосоме.

В геноме эукариот (см. Геном) выделяют несколько классов ДНК по числу повторяющихся последовательностей нуклеотидов, составу последовательностей, их размерам. У человека ДНК может быть подразделена на ДНК с многократно повторяющимися последовательностями нуклеотидов, включая сателлитную ДНК (ок. 10,3%), ДНК с умеренно повторяющимися последовательностями (ок. 12,3%), ДНК с низкой их повторяемостью (13,4%), а также ДНК, состоящую из уникальных последовательностей (около 64%). У человека четыре основных типа сателлитных ДНК локализуются в большинстве хромосом, но неодинаково распределяются по типам и количеству. ДНК с многократно повторяющимися последовательностями содержится преимущественно в гетерохроматине (сильно спирализованных и интенсивно окрашенных районах хромосомы). На поперечник хромосомы при ее максимальной деконденсации приходится одна молекула ДНК. В метафазной хромосоме составляющая ее молекула ДНК должна укоротиться в 104 раз по сравнению с ее длиной в свободном от белков состоянии. Взаимодействие ДНК с гистонами при формировании нуклеосом и нити диаметром 10 нм обеспечивает укорочение исходной нити ДНК примерно в 6,5—7 раз и увеличение диаметра с 3 нм до 10 нм. В нативном хроматине преобладают нити второго порядка диаметром 20—30 нм, в фибриллах этого уровня общее укорочение ДНК оказывается примерно 40-кратным.

ДНК с умеренным числом повторов обнаруживается главным образом в G-окрашивающихся сегментах. С помощью флюорохромов (см.), по-разному связывающихся с аденинтимин и гуанинцитозин парами оснований ДНК, показано различие участков метафазной хромосомы по составу оснований. Специфичность ДНК в разных участках хромосом, вероятно, определяет их различие по генетической активности.

Факторы риска

1. Курение. Оно может быть причиной хромосомных нарушений, особенно во время активного развития половой системы (в подростковом возрасте). Смолы и никотин, который содержится в сигаретном дыме, запускает ряд биохимических реакций в организме, приводящих к образованию половых клеток с какими-либо аномалиями. В дальнейшем, если именно эта дефектная клетка образует зиготу, тогда у плода будет развита хромосомная патология.

1. Алкоголь. Механизм его действия похож на предыдущий. Разница лишь в том, что в большей степени алкоголь затрагивает биохимические механизмы в печени. Это отражается на эндокринной системе, составе крови. При этом риск хромосомных аномалий значительно повышается.
2. Возраст матери. Риск развития хромосомной аномалии у ребёнка с возрастом матери постепенно повышается. Такая закономерность имеет место при всех патологиях данной группы. Значительное повышение вероятности возникновения данного синдрома происходит уже после 40 – 45 лет. Однако похожей зависимости от возраста отца ребёнка не наблюдается.
3. Влияние лекарственных средств. Большинство медикаментов могут оказывать выраженное токсическое действие на половую систему. Поэтому самостоятельное употребление многих препаратов может приводить в будущем к хромосомным нарушениям. Следует также отдельно рассматривать приём определённых медикаментов в период первого триместра беременности (большая часть из них вовсе запрещены). Они повышают риск возникновения мозаичного варианта синдрома.

1. Инфекционные заболевания во время беременности. Ряд инфекций и вирусов (цитомегаловирус, герпес, краснуха и др.) в период беременности могут негативно повлиять на деление клеток будущего ребёнка. В связи с этим стоит незамедлительно обращаться к врачу, обследовать и лечить такие заболевания.
2. Неблагоприятные условия окружающей среды. В областях с неблагоприятной экологической обстановкой (районы захоронения химических отходов или места добычи полезных ископаемых) рождаемость детей с хромосомными аномалиями несколько выше. Это можно объяснить тем, что в таких зонах находятся сильные токсические вещества, большинство людей с которыми в своей повседневной жизни не сталкиваются. Их воздействие также может повлиять на деление половых клеток.
3. Радиация. Она представлена ионизирующим излучением (потоком мельчайших частиц, способных проникать через ткани организма). Как правило, облучение области органов половой системы приводит к повреждению молекул ДНК, что в дальнейшем может становиться причиной развития хромосомной патологии у ребёнка.

Все вышеперечисленные факторы отчасти способствуют рождению детей с синдромом Лежена. Несмотря на это, истинные причины данной патологии всё ещё не известны. Повреждённая пятая хромосома встречается даже у детей, чьи родители никогда не подвергались описанному выше воздействию.

Накопление вредных мутаций на Y-хромосоме

Считается, что эволюция половых хромосом происходит через мутация аутосом, которые несут гены определения пола. В какой-то момент, когда происходит кластеризация генов для определения пола на одной из двух аутосом, происходит подавление рекомбинации, чтобы гарантировать, что кластер генов наследуется в одном блоке. Однако, как только это происходит, зарождающаяся Y-хромосома начинает формироваться, накапливая переносимые элементы, хромосомные перестройки и другие вредные мутации, которые путешествуют автостопом с благоприятными генами определения пола. Сказано, что это приводит к полностью гетероморфным половым хромосомам и определению пола.

Неспособность Y-хромосомы автоматически исправлять мутации путем рекомбинации во время мейоза делает ее особенно склонной к накоплению ошибок. Кроме того, сперматозоиды образуются в большом количестве, вовлекая многие деление клеток события, которые увеличивают вероятность накопления ошибок. Сперма также сохраняется в сильно окислительной среде в яичках, что снова увеличивает вероятность генетической мутации. Одна из гипотез гласит, что эти факторы способствовали возникновению ситуации, когда Y-хромосома потеряла большинство своих генов, за исключением тех, которые имеют решающее значение для определения пола и выживания плод, Это приводит к тому, что у гомогаметных женщин число генов в их половых хромосомах почти удваивается по сравнению с их гетерогаметными партнерами. У некоторых животных, у которых самцы имеют XY, экспрессия генов на одной из Х-хромосом у самок заглушается посредством образования гетерохроматина, Альтернативно, некоторые насекомые предпочитают сверхэкспрессировать гены на своей Х-хромосоме у гетерогаметных особей. Эта модификация экспрессии генов называется дозовой компенсацией. В последнее время впервые была отмечена компенсация дозировки в двудомном растении S.latifolia или во время кампионии.

Психологические особенности

Коэффициент интеллекта у больных с классическим синдромом Клайнфельтера варьирует от значений ниже среднего до показателей, значительно превышающих средний уровень. Однако во всех случаях отмечается диспропорция между общим уровнем интеллекта и вербальными способностями, так что нередко пациенты с достаточно высоким IQ испытывают трудности при восприятии больших объемов материала на слух, а также при построении фраз, содержащих сложные грамматические конструкции. Такие особенности причиняют пациентам много неприятностей в период обучения и нередко продолжают сказываться на профессиональной деятельности.

Данные о психологических особенностях больных с синдромом Клайнфельтера достаточно противоречивы, однако большинство специалистов оценивают пациентов как скромных, робких людей с несколько заниженной самооценкой и повышенной чувствительностью. Есть данные, свидетельствующие о склонности пациентов с синдромом Клайнфельтера к гомосексуализму, алкоголизму и наркомании. Сложно сказать, вызваны ли особенности психики у таких больных непосредственным влиянием хромосомной аномалии, или же это реакция на проблемы в сексуальной сфере.

В отношении разных цитогенетических вариантов синдрома Клайнфельтера справедливо правило, что с увеличением количества дополнительных Х-хромосом увеличивается количество и выраженность патологических симптомов.

Типы половых хромосом

Существует множество форм, которые могут принимать половые хромосомы, и множество способов определения пола. Два основных способа, которыми гетероморфные половые хромосомы могут определять пол, известны как системы XY и ZW.

X и Y хромосомы

В системе XY мужчины содержат одну X и одну Y-хромосому, в то время как женщины содержат две X-хромосомы. Таким образом, мужчины считаются гетерогаметными – они могут производить два разных типа гамет в зависимости от того, несет ли сперма хромосому X или Y. Самки гомогаметны – все их яйца несут одну Х-хромосому. Многие приматы, включая людей, используют систему определения пола XY.

Вариант этого – метод, используемый некоторыми кузнечиками. Здесь мужчины имеют только одну Х-хромосому и не имеют Y-хромосому. В таких системах считается, что самец или самка развиваются на основе соотношения между Х-хромосомами и числом наборов аутосом, Например, если диплоидный индивид имеет две Х-хромосомы, он превращается в женщину, а самцы возникают из диплоидов, у которых есть одна Х-хромосома

Влияние соотношений особенно важно при определении пола у плодовых мух Drosophila melanogaster и круглых червей C. elegans, где особи XXY или XXYY – женщины, а XO – мужчины

Это противоречит случаю у людей, когда простое присутствие одной Y-хромосомы придает мужественность, независимо от количества Х-хромосом или соотношения между половыми хромосомами и аутосомами.

До недавнего времени было широко распространено мнение, что Y-хромосома у приматов подвергается быстрому ген потеря и то, что хромосома полностью исчезнет приблизительно через десять миллионов лет, приводя приматов к системе определения пола XX / XO. В настоящее время это оспаривается, и исследование эволюции половых хромосом ведет к новым открытиям.

W и Z хромосомы

Птицы, некоторые рыбы, рептилии и даже некоторые беспозвоночные подвергаются определению пола по методу ZW. Здесь мужчины гомогаметны (ZZ), а женщины несут две разные половые хромосомы (ZW). Иногда W-хромосома может полностью отсутствовать, например у некоторых видов бабочек, и ZO развиваются в самок. В других случаях присутствие W-хромосомы даже не обязательно для развития в самок.

Что представляют собой хромосомы у котов

Просто так рассказать о хромосомах сложно. Нужно иметь определенное представление о том, что такое генетика, и какую роль она играет в жизни людей и животных. Как и все другие живые существа на планете, кошка состоит из клеток. Внутри клетки находится ядро – основа жизни. Именно в ядре содержится определенный набор генов. Гены отвечают за передачу, хранение и реализации наследственной информации.

Хромосома – особая структура в ядре клетки, содержащая наследственную информацию

Хромосомы – это специальные структуры, которые удерживают гены внутри ядра клетки. У кошек 38 хромосом, которые составляют 19 пар. Нуклеопротеидные структуры состоят из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и белка. Поскольку коты – это эукариоты, соответственно, набор хромосом (или геном) у них эукариотического типа.

Количество хромосом у животного

Он называется кариотипом. ДНК относятся к гомологическим и парным хромосомам. Вторые также часто называются гаплоидными. Половые хромосомы имеют набор ХХ или ХУ. В процессе оплодотворения пары распадаются, после чего формируются вновь. В зависимости от того, какая пара образуется, зависит пол котенка.

Сколько хромосом у кошки

Современная генетика имеет высокий уровень развития. Науке удалось расшифровать геном человека, который гораздо более сложный, чем у многих млекопитающих животных, к которым относятся и кошки. Поэтому на данный момент существует точный ответ на вопрос – сколько у домашней кошки хромосом. Как уже упоминалось выше, их 38 штук, 19 пар (18 парных и 1 непарная).

Примечательно, что у других популярных среди людей животных хромосом может быть гораздо меньше или больше. Например, у собак их 78, у коров – 60, и т.д. Что касается человека, то у него их 46.

Особенности кариотипа

Кариотип – это определенный набор хромосом, характерный для того или иного вида. В зависимости от особенностей набора, эти структуры могут иметь различное число, форму, размер и т.д. Все признаки вида наследуются конкретно с помощью кариотипа.

Например, наличие усов у кошек – это как раз таки генетическая информация, содержащаяся в геноме. Если животное рождается без них, значит, произошел сбой на генетическом уровне, что является крайне серьезной проблемой. Или то, что кошки традиционно боятся воды – это тоже наследственность. На данный момент человечество не научилось исправлять генетические ошибки даже у себя, не говоря уже про животных.

18 пар хромосом содержат всю информацию о внешнем виде питомца, его окрасе, экстерьере, характере и т.д. А вот последняя непарная отвечает за половую информацию. В процессе оплодотворения эта хромосома соединяется с частью набора, «предоставленного» самцом, вследствие чего зарождается новая жизнь.

38 хромосом – это не значит, что такое количество данных структур находится во всем организме. Такой набор актуален для каждой клетки.

Синдром кошачьего крика

Является примером частичной моносомии. В данном случае теряется не вся хромосома из одной пары, а только определенный участок — короткое плечо 5-й хромосомы. Заболевание получило свое название из-за специфического плача, который издают новорожденные дети. Он обусловлен недоразвитием гортани и ее хрящевых компонентов. Кроме того, выявляются и другие симптомы данного вида моносомии:

• отклонение в умственном и физическом развитии;
• изменение формы головы и черт лица (недоразвитая нижняя челюсть, специфический внешний вид глаз и ушных раковин);
• недостаток массы тела;
• врожденные пороки развития (микроцефалия, пороки сердца, мышц, внутренних органов).

Как и предыдущий вид моносомии, синдром кошачьего крика характеризуется благоприятным течением при условии, что отсутствуют тяжелые пороки, которые могут стать причиной летального исхода.

Половые хромосомы у цветковых растений

Для большинства цветущих растений или покрытосеменных растений мужские и женские половые органы присутствуют на одном и том же цветке. Иногда один растение может производить отдельные мужские и женские цветы для усиления креста оплодотворение или мужские и женские половые органы могут созревать в разное время. Тем не менее, присутствие различных мужских и женских растений встречается относительно редко, и только шесть процентов покрытосеменных растений показывают эту характеристику, которая называется диоэксизмом. Даже те, у кого этот вид полового диморфизма возрастает из-за стерильных мужских или женских стерильных мутаций и, следовательно, различных половых хромосом, известны только в четырех семействах растений.

Похоже, что растения находятся на ранних стадиях эволюции гетероморфных половых хромосом. Поэтому они могут быть использованы в качестве моделей для изучения событий, которые приводят к определению хромосомного пола.

Изменчивость хромосом в онтогенезе и эволюции

История открытия синдрома

Синдром получил свое название в честь Гарри Клайнфельтера — врача, в 1942 году впервые описавшего клиническую картину болезни. Клайнфельтер с коллегами опубликовали отчет об обследовании 9 мужчин, объединенных общими симптомами, такими как слабое оволосение тела, евнухоидный тип телосложения, высокий рост и уменьшенные в размерах яички. Позднее, в 1956 г., генетики Планкетт и Барр (Е. R. Plankett, М. L. Barr) обнаружили у мужчин с синдромом Клайнфельтера тельца полового хроматина в ядрах клеток слизистой оболочки полости рта, а в 1959 году Полани и Форд (P. E. Polanyi, S. E. Ford) с сотрудниками показали, что у больных в хромосомном наборе имеется лишняя Х-хромосома.

Активные исследования данной патологии велись в 70‑х годах в США. Тогда всех новорожденных мальчиков подвергали кариотипированию, в результате чего удалось достоверно выявить распространенность и генетические особенности синдрома Клайнфельтера.

Любопытно, что мыши также могут иметь синдром трисомии по половым хромосомам XXY, что позволяет эффективно использовать их в качестве моделей для исследования синдрома Клайнфельтера.

Скрининг на генетические заболевания

Сегодня известно более 11 000 моногенных заболеваний, которые кодируются одним геном (генетически обусловленные) и передаются от родителей их потомкам. Механизм передачи многих генетических болезней объясняется принципами Менделя.

Аутосомно-доминантные моногенные синдромы встречаются с частотой 1: 200 индивидов; заболевание наблюдается у многих поколений, передается потомкам и рецидивирует с частотой 50%. Примерами аутосомно-доминантных моногенных расстройств могут быть:

• ахондроплазия,
• нейрофиброматоз,
• синдром Марфана,
• болезнь Хантингтона,
• семейный полипоз.

Появление аутосомно-доминантных заболеваний у новорожденных от «здоровых» родителей может быть обусловлено ​​следующими причинами:

1. Мозаицизм зародышевых клеток. Мутация может иметь место лишь в популяции зародышевых клеток. Итак, родители являются непораженными, но могут передавать мутацию потомкам.

2. Новые мутации. Рост возраста родителей ассоциируется с увеличением риска аутосомно-доминантных расстройств (ахондроплазии, танатофорной дисплазии, нейрофиброматоза, синдрома Аперта — краниосиностоз). Риск рецидивов у других детей не увеличивается.

3. Вариабельна экспрессия. Тяжесть заболевания может варьировать, и родители могут не распознать мягкие и субклинические мутации.

4. Уменьшенная пенетрантность. Родители могут иметь аномальный ген без клинических проявлений заболевания.

5. Неверное отцовство. Частота неверного отцовства достигает 15%.

Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания проявляются в многочисленных родственников при наличии двух пораженных аллелей. Если оба родителя являются носителями пораженного гена, риск заболевания у потомства равен 25% при каждой беременности. Аутосомно-рецессивные заболевания включают кистозный фиброз, серповидно-клеточную анемию, фенилкетонурию, болезнь Тея-Сакса, Канавана и др.

При Х-сцепленных рецессивных синдромах (гемофилия и др.) мать-носитель пораженного гена передает его своим сыновьям. Итак, 50% сыновей могут быть больными и 50% дочерей будут носителями этого гена. Редкие Х-доминантные синдромы могут передаваться от каждого родителя каждому ребенку подобно аутосомно-доминантных синдромов. Фенотип может сильно варьировать, что связано со смешанной пенетрантностью, лионизацией (гетерохроматизацией) Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы) и геномным импринтингом.

Экспансия тринуклеотидных повторов. Некоторые гены содержат участки тройных повторов (например, ССС). Такие участки являются нестабильными и могут увеличиваться в следующих генерациях, этот феномен получил название антиципации. Количество повторений определяет степень поражения индивида. Экспансия тринуклеотидных повторов составляет основу многочисленных генетических расстройств, таких как синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы, миотоническая дистрофия и болезнь Хантингтона.

Синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы является наиболее частой причиной семейной задержки умственного развития. Пораженные мужчины имеют типичные черты: большие уши, выступающая челюсть, большие яички, аутичное поведение, легкая или умеренная умственная отсталость. Женщины обычно менее поражены в связи с инактивацией Х-хромосомы.

Ген ломкой Х-хромосомы локализуется в Х-хромосоме и имеет три нуклеотидные повтора (ССС). Нормальные индивиды имеют 6-50 повторов, непораженные носители женского пола могут иметь 50-200 повторов, которые могут распространяться на мейоза до полной мутации при наличии более 200 повторов. Если имеет место полная мутация, ген инактивируется путем метилирования; плод будет пораженным. Тяжесть заболевания зависит от степени Х-инактивации у женщин, степени метилирования и мозаицизма размера повторов.

Женщины-носители премутации имеют 50%-й риск передачи гена с экспансией. Мужчины с премутациею фенотипически являются нормальными, но все их дочери будут носителями премутации. В случае трансмиссии мужчинам количество повторов остается стабильным. Тест на ломку Х-хромосому выполняется с целью выявления количества повторов и степени метилирования.